老年小鼠内皮细胞对脂毒素反应的独特模式：糖萼损伤、通透性改变和止血异常的新见解

《GeroScience》：Distinct patterns of endothelial response to endotoxin in aged mice as compared to young mice

本研究针对衰老加剧内毒素血症器官损伤的机制，通过功能磁共振成像和靶向蛋白质组学技术，揭示了老年小鼠内皮细胞对LPS（脂多糖）的反应存在独特模式：在糖萼损伤（SDC-1、ESM-1）、内皮通透性（Angpt-2/sTie-2轴）和特定止血指标（sTM、TAFI、THBS-1）方面呈现年龄特异性恶化，而经典炎症标志物（sVCAM-1等）反应无差异。该发现为老年脓毒症血管损伤的精准诊疗提供了新靶点。

　　

随着全球人口老龄化加剧，老年脓毒症患者的高死亡率成为临床面临的严峻挑战。尽管已知衰老会降低机体对感染的耐受性，但老年血管系统对内毒素（如脂多糖LPS）是否存在特异性应答模式，仍是未解之谜。传统观点认为衰老单纯放大了炎症反应，然而波兰雅盖隆大学实验治疗中心的Joanna Suraj-Prazmowska团队在《GeroScience》发表的研究表明，老年小鼠的内皮细胞对LPS的应答存在独特“指纹”，这为解释老年脓毒症易感性提供了新视角。

为揭示年龄对内皮功能的特异性影响，研究团队采用多维度技术策略：通过^{9.4 T}磁共振成像（MRI）动态监测年轻（3月龄）与老年（18月龄）C57BL/6小鼠主动脉对乙酰胆碱（ACh）的内皮依赖性舒缩功能；利用微流控液相色谱-串联质谱（microLC-MS/MS）技术定量20种血浆内皮生物标志物，覆盖糖萼完整性、通透性、炎症及止血等功能维度；同时通过生化分析评估器官损伤（ALT、尿素等）及系统性炎症（23种细胞因子/血清淀粉样蛋白A）。

功能学证据：老年血管基础功能受损且对LPS反应加剧

MRI结果显示，老年小鼠基线状态下已出现ACh诱导的主动脉反常收缩（AA区-5.9%），而年轻小鼠表现为正常舒张（+7.6%）。LPS（3 mg/kg）攻击后，老年小鼠内皮功能障碍进一步恶化，ACh反应在2小时和12小时均强化为收缩（AA区-17.5%至-20.2%），而内皮非依赖性血管反应（硝普钠诱导）无年龄差异。这表明衰老本身导致血管NO（一氧化氮）信号通路受损，且LPS加剧了这一缺陷。

生物标志物谱：年龄特异性反应聚焦糖萼与通透性通路

质谱数据分析揭示关键发现：

1. 1.
   糖萼损伤标志物：老年小鼠基线SDC-1（多配体蛋白聚糖1）水平较高，LPS刺激后快速下降；而年轻小鼠呈缓慢上升。ESM-1（内皮细胞特异性分子1）在老年组LPS后持续高表达（2-12小时），年轻组无变化（图2）。
2. 2.
   内皮通透性相关因子：Angpt-2（血管生成素2）在老年小鼠早期（1-12小时）升高更显著，Angpt-1（血管生成素1）/Angpt-2比值降低，sTie-2（可溶性酪氨酸激酶受体）12小时时显著低于年轻组（图3），提示老年血管屏障稳定性更易被破坏。
3. 3.
   止血功能异质性：sTM（可溶性血栓调节蛋白）在老年小鼠全程（1-24小时）高表达，而TAFI（凝血酶激活的纤溶抑制物）与THBS-1（血小板反应蛋白1）反应减弱（图5）。相反，经典炎症标志物（sVCAM-1、sICAM-1等）与止血因子（vWF、PAI-1）的应答无年龄差异（图4）。

系统性炎症与器官损伤：有限年龄差异凸显内皮特异性

老年小鼠的SAA（血清淀粉样蛋白A）升高延迟但峰值更高（12-24小时），仅IL-1β、IL-2和嗜酸细胞活化趋化因子显示持续年龄差异（图7-8）。器官损伤指标中，仅ALT（丙氨酸转氨酶）和尿素水平在老年组更高（图9），肺水肿及MPO（髓过氧化物酶）活性无显著差异，说明低剂量LPS下，内皮特异性反应而非全身炎症强度主导年龄相关性损伤。

本研究通过整合功能学与分子表型分析，首次阐明衰老血管对LPS的应答存在独特模式：以糖萼损伤、Angpt-2/sTie-2轴介导的通透性异常及sTM/TAFI/THBS-1标志的止血失调为核心特征，而经典炎症通路未被普遍放大。这一发现不仅解释了老年脓毒症血管损伤的易感机制，更提示未来靶向治疗需超越“抗炎”范式，聚焦于糖萼保护与血管屏障稳定。研究筛选的差异化生物标志物群（SDC-1、ESM-1、Angpt-2等）为老年脓毒症的精准分型提供了潜在工具，也为血管衰老相关疾病的干预策略开辟了新路径。