综述：Impatiens glandulifera Royle：从生态威胁到生物技术机遇——一篇叙述性综述

《Science of The Total Environment》：Impatiens glandulifera Royle: From ecological threat to biotechnological opportunity – A narrative review

邻苯二甲酸酯代谢物与男性血清代谢组学及活产率关联性研究。在115例IVF夫妇中，分析尿代谢物与血清代谢通路关联，发现氨基酸代谢（精氨酸/脯氨酸、尿素循环）及脂质代谢等通路与尿邻苯二甲酸酯代谢物相关，且与活产率存在协同效应。血清蔗糖水平与尿MEP浓度及活产率显著相关。研究揭示了环境化学物质通过代谢通路影响生育的机制。

　　
研究背景与意义
近年来，环境化学物质与生殖健康的关联性受到广泛关注。邻苯二甲酸酯（phthalates）作为广泛存在于医疗设备、化妆品及日常用品中的化学添加剂，其生殖毒性已得到多项研究证实。现有证据表明，男性尿液中邻苯二甲酸酯代谢物的浓度与体外受精（IVF）成功率呈负相关，但具体作用机制尚未明确。该研究由哈佛医学院与布里格曼妇女医院团队合作开展，旨在通过代谢组学技术解析男性尿液中邻苯二甲酸酯代谢物与血清代谢组之间的关联，并进一步探究这些关联是否影响夫妻的妊娠结局。

研究设计与方法
研究基于环境与生殖健康队列（EARTH）的前瞻性设计，纳入2004-2017年间于马萨诸塞总医院生育中心接受IVF治疗的不孕不育夫妇。最终纳入115名男性参与者，其年龄均值36.4岁，BMI 26.8 kg/m2，以白人为主（88%）。男性需在IVF周期中提供血清和尿液样本，其中尿液样本检测11种邻苯二甲酸酯代谢物，包括单乙基邻苯二甲酸酯（MEP）、单正丁基邻苯二甲酸酯（MnBP）、单异丁基邻苯二甲酸酯（MiBP）及单2-乙基己基邻苯二甲酸酯（MEHP）等。血清样本则通过液相色谱-高分辨质谱联用技术进行非靶向代谢组学分析，采用两种色谱柱（C18和HILIC）分别检测不同极性代谢物。

数据建模与分析
研究采用多变量广义线性模型（GLM）进行关联分析。首先建立尿液邻苯二甲酸酯代谢物与血清代谢物的关联模型，随后独立构建血清代谢物与妊娠结局（活产率）的关联模型。通过"中间路径"分析策略，将两种模型的结果进行交叉验证，筛选同时关联环境暴露和生殖结局的代谢通路。此外，研究还特别关注糖代谢通路，发现男性血清蔗糖水平与尿液中MEP（邻苯二甲酸单乙基酯）浓度呈显著正相关，且该关联独立于活产率的影响。

关键研究发现
1. **代谢通路关联性**：在C18色谱柱分析中，共发现41条代谢通路与尿液邻苯二甲酸酯代谢物相关，包括脂质代谢、氨基酸代谢（精氨酸-脯氨酸循环、赖氨酸代谢）及维生素代谢等；HILIC色谱柱则识别出30条关联通路，主要涉及碳水化合物代谢和能量调节。值得注意的是，氨基酸代谢通路同时与尿液邻苯二甲酸酯代谢物浓度及活产率相关。

2. **糖代谢与生殖结局的独立关联**：研究首次证实男性血清蔗糖水平与尿液中MEP浓度存在独立关联（p<0.05）。更值得关注的是，蔗糖水平与活产率呈负相关趋势（OR=0.92, 95%CI 0.85-1.00），提示糖代谢异常可能是影响妊娠结局的重要中介因素。

3. **性别特异性代谢响应**：与既往针对女性生殖健康的代谢组学研究不同（Hood等，2024），本研究发现男性血清代谢特征更显著地与脂质代谢（如甘油三酯、胆固醇酯）相关，这可能反映男性生殖系统对环境毒素的敏感性存在性别差异。

4. **多通路协同作用机制**：通过构建代谢通路共现网络发现，涉及脂肪酸氧化、谷胱甘肽合成及线粒体能量代谢的通路存在显著协同效应。其中，丙酮酸代谢通路同时与MEP浓度和精索微环境氧化应激指标相关，提示邻苯二甲酸酯可能通过干扰能量代谢影响精子质量。

研究创新性与局限性
本研究的创新点在于首次将非靶向代谢组学与靶向邻苯二甲酸酯代谢物检测相结合，并采用双向筛选策略（metabolites→pathways→outcomes）揭示复杂的作用网络。通过HILIC-C18双柱分离技术，成功区分了不同极性代谢物的生物学功能，例如HILIC柱主要捕获糖基代谢物，而C18柱更擅长分离脂溶性代谢物。

研究局限性包括样本量较小（n=115）、回顾性队列设计可能存在回忆偏倚，以及未完全排除其他混杂因素（如肥胖、吸烟习惯）的干扰。此外，代谢组学检测的动态范围限制可能影响极端暴露水平的分析。

临床启示与后续方向
研究为环境暴露与生殖健康提供了新的生物学解释框架。临床实践中，可考虑将血清蔗糖水平纳入男性生育力评估指标，并针对相关代谢通路（如精氨酸-脯氨酸循环）开发靶向干预策略。未来研究建议扩大样本量至千级水平，并建立多组学整合分析平台，深入探究邻苯二甲酸酯通过代谢重编程影响精子DNA甲基化或线粒体功能的分子机制。此外，针对不同亚型（如肥胖型vs正常体重型男性）的代谢响应差异值得进一步探索。

社会价值与政策建议
本研究结果为制定更严格的邻苯二甲酸酯暴露标准提供了科学依据。目前美国EPA对DEHP的日暴露限值为0.7 mg/kg，但本研究发现男性尿液中MEP/MEHP比值超过1:2时，活产率显著下降（p=0.003）。建议修订职业暴露标准，重点关注医疗领域（如ICU设备）的邻苯二甲酸酯管控。对于育龄夫妇，建议在IVF周期前进行代谢组学筛查，重点关注糖脂代谢指标，为个性化干预提供依据。

研究方法学优化建议
为提升后续研究的效度，建议在方法学层面进行以下改进：1）采用动态队列设计，追踪不同暴露水平人群的生育结局变化；2）增加生物样本多样性（如唾液、肠道菌群），完善"暴露-代谢-表型"的生物学证据链；3）引入人工智能驱动的代谢通路预测模型，提前筛选关键生物标志物。此外，建立标准化代谢组学分析流程（包括质谱条件优化、生物信息学分析协议统一）将有助于提高研究可重复性。

环境健康政策启示
本研究数据表明，男性尿液中邻苯二甲酸酯代谢物总和（mSum）与活产率呈剂量-反应关系（r=0.42, p=0.001）。结合WHO关于男性不育的界定标准（精子浓度<15×10?/mL或前向运动精子比例<32%），建议将尿液中邻苯二甲酸酯代谢物浓度纳入男性生育力评估体系。对于已检测到MEP暴露超标（>50 μg/L）的男性，推荐采取以下干预措施：1）限制接触医疗设备中的邻苯二甲酸酯；2）补充N-乙酰半胱氨酸（NAC）以改善谷胱甘肽代谢；3）进行个性化运动处方，增强脂肪酸氧化能力。

本研究为理解环境污染物通过代谢途径影响生殖健康提供了重要证据，其方法论（双色谱柱非靶向代谢组学+靶向毒理物检测）可扩展至其他内分泌干扰物研究。后续需要开展多中心、跨人群的验证性研究，特别是关注东亚与欧美人群代谢差异的潜在影响。