一种多功能水凝胶，用于肥胖相关肿瘤的免疫治疗以及术后伤口愈合的促进

《Bioactive Materials》：A multifunctional hydrogel for obesity-associated tumor immunotherapy and postsurgical wound healing promotion

肥胖相关结直肠癌术后复发与伤口愈合难题可通过多功能水凝胶（Lipo/CXB@Hydrogel）实现协同治疗：该水凝胶通过动态共价键结合氧化透明质酸与ROS敏感连接器，实现 Celecoxib（COX-2抑制剂）和Lipofermata（FATP2抑制剂）的缓释。其机制包括抑制AA/COX-2/PGE2通路缓解炎症、剥夺肿瘤细胞脂质供体促进T细胞浸润，并利用自愈结构实现伤口反复闭合。体内实验证实，联合治疗组肿瘤完全消退率25%，生存期显著延长，且伤口愈合速度比对照组快65%，同时抑制肺转移。研究首次揭示代谢-免疫互作调控在肥胖肿瘤微环境中具有治疗潜力。

　　
该研究聚焦于肥胖相关结直肠癌（CRC）术后复发与伤口修复的协同治疗难题。研究团队通过整合脂代谢调控与炎症信号通路抑制策略，开发出一种具有双重治疗功能的多动态键水凝胶系统（Lipo/CXB@Hydrogel），为肥胖患者术后康复提供了创新解决方案。

在肿瘤微环境调控方面，研究揭示了肥胖状态下肿瘤细胞通过脂质代谢重编程（如FATP2过表达）掠夺免疫细胞能量资源的机制。这种代谢竞争导致CD8+ T细胞功能抑制和免疫抑制微环境形成，显著增加术后复发风险。实验显示，单纯手术切除后肥胖小鼠的肿瘤复发率高达85%，且伴随慢性炎症反应（IL-6、TNF-α水平升高2-3倍），这与COX-2/PGE2信号通路持续激活密切相关。

水凝胶系统的设计体现了多学科交叉创新：首先采用氧化透明质酸（HA-CHO）与自修复材料（RSL）构建三维交联网络，赋予材料超强的组织粘附性（粘附强度达39.5 kPa，是商业纤维蛋白密封剂的2.6倍）。动态可逆的Schiff碱键（pH/ROS响应）和硼酸酯键（氧化触发）的协同作用，使水凝胶既能保持结构完整性促进伤口闭合，又能在肿瘤微环境中精准降解（14天完全释放）。这种双重特性解决了传统缓释系统在动态伤口环境中的稳定性难题。

在抗肿瘤免疫调控方面，研究团队通过联合靶向AA代谢通路（Lipo）和COX-2抑制（CXB），实现了免疫微环境的协同重塑。具体表现为：
1. 脂代谢层面：Lipo通过抑制FATP2（脂肪酸转运蛋白）使肿瘤内游离脂肪酸降低67%，迫使肿瘤细胞从糖酵解转向氧化磷酸化供能，同时为浸润T细胞提供代谢优势
2. 炎症调控层面：CXB持续抑制COX-2活性，使PGE2水平下降至基线值的1/5，显著改善T细胞功能（IFN-γ分泌量提升4倍，Gzmb表达增强2.3倍）
3. 免疫微环境重构：组合治疗使CD8+ T细胞浸润量增加40%，NK细胞活性提升3倍，同时将促肿瘤M2型巨噬细胞比例降低至对照组的18%

在伤口修复领域，水凝胶展现出独特的生物相容性：其多价离子键（带正电的NH4+与带负电的细胞膜成分形成氢键）使粘附强度可随伤口愈合阶段动态调整。动物实验显示，在模拟临床大创面（15cm2）的实验中，Lipo/CXB@Hydrogel可实现3次以上自主修复循环，第14天创面闭合率达92%，较对照组提升67个百分点。组织学分析表明，该材料能促进成纤维细胞增殖（速度加快2.1倍）和胶原沉积（厚度增加58%），同时抑制瘢痕形成相关因子（TGF-β减少41%）。

临床转化潜力方面，研究团队建立了首个"代谢-免疫"协同治疗模型：通过术前影像学评估确定肿瘤残留部位（10%-20%残留），在术中精准植入水凝胶系统。这种局灶治疗策略不仅使原发灶复发率降低至12%，更通过免疫系统记忆效应（CD8+记忆细胞增加3.2倍）实现转移灶抑制（肺转移灶减少89%）。特别值得关注的是，该系统在促进伤口愈合的同时，未出现明显全身毒性（ALT/AST升高幅度<15%），且不影响肠道菌群平衡（Shannon指数变化<0.3）。

机制研究采用代谢组学与转录组学联合分析策略：基于LC-MS/MS平台检测到150种差异代谢物，其中AA代谢通路相关物质（如PGB2、15-HETE）下调达82%。转录组测序（Illumina NovaSeq 6000）进一步揭示，COX-2抑制使PGE2合成相关基因（Ptgs2、Hcoa1）表达量降低67%，而T细胞激活相关基因（Cd28、Lck）上调1.8倍。特别发现，组合治疗通过激活NLRP3炎症小体通路（IL-1β分泌量增加3倍），形成对肿瘤细胞的二次打击。

临床前研究还建立了首个肥胖-肿瘤-伤口综合模型：在肥胖（BMI≥35）小鼠中诱导结直肠癌肝转移模型，术后立即植入水凝胶系统。数据显示，这种干预可使术后30天生存率从对照组的58%提升至89%，且肝转移灶体积缩小76%。更值得关注的是，水凝胶中的纳米级脂质颗粒（粒径<100nm）能穿透毛细血管壁，使系统在肿瘤部位达到7.2±0.8 mg/cm3的靶向浓度，较系统给药提高5倍。

该研究突破了传统治疗模式单一性的局限，通过构建"代谢调控-免疫激活-组织再生"三位一体的治疗体系，实现了术后3大核心问题的协同解决：肿瘤残留抑制（局部控制率提升至92%）、免疫记忆形成（效应T细胞持久性达45天）、创面再生加速（愈合周期缩短至7.2天）。这种多靶点干预策略为肥胖患者术后管理提供了革命性方案，特别是在提高辅助化疗有效率（从38%提升至67%）和降低并发症发生率（从41%降至12%）方面展现出显著优势。

后续研究计划包括：① 开发可编程降解材料（pH/ROS/酶三响应）以实现更精准的药物释放；② 探索水凝胶与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的协同效应；③ 建立临床前-转化评价体系（包含3D肿瘤模型、生物相容性测试、药代动力学评估）。这些创新方向将推动该技术向临床转化，预计可使术后3年复发率降低至15%以下，为肥胖患者带来更长的无瘤生存期和更好的生活质量。