阿尔茨海默病CSF生物标志物不一致谱系中认知障碍的神经病理学关联：共病理的作用聚焦

《Acta Neuropathologica》：Neuropathologic correlates of cognitive impairment in Alzheimer’s disease with discordant CSF biomarker profiles: co-pathologies in focus

本研究针对脑脊液Aβ阳性但p-tau阴性（A+T-）的认知障碍患者病理机制不明确的问题，通过对比A+T-与A+T+群体的神经病理特征，发现A+T-群体具有更高的非AD神经病理改变（非ADNC）共病理负担，表明其认知障碍可能由混合病理驱动。该研究强调了扩展生物标志物检测范围对精准诊疗的重要性，对阿尔茨海默病（AD）个体化治疗策略具有重要指导意义。

　　

在探索阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）复杂性的征途上，科学家们已经建立起一套重要的生物标志物系统，即AT（Aβ/Tau）分类系统。其中，脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）中的β-淀粉样蛋白（Aβ）水平（A状态）被用来反映AD神经病理改变（Alzheimer's disease neuropathologic change, ADNC）的存在，而磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau, p-tau）水平（T状态）则间接指示神经纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFT）的病理负担。理论上，一个典型的AD进程往往表现为Aβ和tau生物标志物均为阳性（A+T+）。然而，在临床实践中，常会遇到一些令人困惑的情况：患者表现出明显的认知障碍，其CSF生物标志物显示Aβ阳性（A+），但p-tau却为阴性（T-），即所谓的“不一致”谱系（A+T-）。面对这样的患者，一个核心问题浮出水面：他们的认知障碍究竟主要是由ADNC本身引起的，还是说背后隐藏着其他“共犯”——即各种非AD的共病理（Co-pathologies）在作祟？这个问题对于准确判断病情、选择治疗方案（尤其是新兴的Aβ靶向疗法）至关重要。如果认知障碍的主要驱动力并非AD典型的tau病理，而是其他蛋白聚集或血管性损伤，那么单纯针对Aβ的治疗效果可能会大打折扣。因此，厘清CSF A+T-这一特殊生物标志物谱系背后的神经病理真相，成为了AD研究领域一个亟待解决的关键问题。

为了深入探究这一问题，由Konstantinos Ioannou等人组成的研究团队，利用阿尔茨海默病神经影像倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）数据库的宝贵资源，开展了一项旨在连接生前生物标志物与死后神经病理特征的深入研究。他们的核心假设是：与CSF A+T+的认知障碍老年人相比，CSF A+T-的个体可能表现出更重的非ADNC共病理负担，这表明其认知衰退可能由替代性的疾病过程共同驱动。这项研究的结果发表在神经病理学领域的权威期刊《Acta Neuropathologica》上。

研究者们为解答上述问题，主要运用了几项关键技术方法。首先，他们从ADNI队列中筛选出77名既有生前CSF生物标志物（Aβ₄₂和p-tau₁₈₁）数据，又接受了标准化死后神经病理学评估的参与者。根据CSF A/T状态，参与者被分为四组：A-T-, A-T+, A+T-, A+T+。研究重点比较了A+T-和A+T+两组认知障碍个体的差异。其次，采用了全面的神经病理学评估方案，依据美国国家阿尔茨海默病协调中心（National Alzheimer's Coordinating Center, NACC）的标准，系统评估了ADNC（包括Aβ斑块、NFT等）以及一系列非ADNC病理，例如路易体（Lewy Bodies, LB）、TDP-43蛋白病理相关的肢端 predominant 年龄相关 TDP-43 脑病神经病理改变（Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy-neuropathologic change, LATE-NC）、银染颗粒病（Argyrophilic grain disease, AGD）、海马硬化（Hippocampal sclerosis, HS）以及血管性脑损伤（Vascular brain injury, VBI）等。每种病理均根据既定标准进行分期或二分（即判断其负荷是否足以单独导致认知障碍）。基于此，为每个个体定义了复合神经病理学谱系：ADNC主导型（仅ADNC中/高负荷）、混合ADNC型（ADNC中/高负荷合并≥1种非ADNC病理）、非ADNC主导型（无非ADNC中/高负荷，但有非ADNC病理）。此外，研究还分析了参与者的纵向认知表现（如MMSE、ADNI-Mem评分）、临床合并症、APOE ε4基因型、CSF α-突触核蛋白（α-synuclein）种子扩增 assay 结果以及一部分个体的Aβ正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）影像数据（以Centiloid值量化）。

研究结果

1. 临床特征高度相似的两组A+认知障碍人群

分析结果显示，CSF A+T-组和A+T+组在人口统计学特征（如年龄、性别、教育年限）、认知障碍的发生频率、纵向认知下降速率、临床合并症（除高血压在A+T+组更常见外）、CSF Aβ₄₂水平、CSF α-syn阳性率以及Aβ PET负荷（Centiloid值）方面均无显著差异。这意味着，仅从临床表现和Aβ负担来看，这两组患者几乎无法区分。然而，一个关键的遗传差异出现了：A+T+组中APOE ε4携带者的比例（79%）显著高于A+T-组（22%），提示A+T+组可能代表了更典型的AD遗传驱动路径。

2. 神经病理学特征存在显著差异

尽管临床表型相似，但死后的神经病理学检查揭示了两组间的本质区别：

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  ADNC负担不同：CSF A+T+组中，ADNC中/高负荷的比例高达100%，显著高于CSF A+T-组的78%。特别是Braak NFT分期≥V（晚期）和CERAD评分显示中度/频繁神经炎斑块的个体比例，在A+T+组也显著更高。这表明CSF p-tau181阴性（T-）确实在一定程度上反映了相对较轻或较局限的AD相关tau病理。
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  非ADNC共病理负担不同：在CSF A+T-组中，多种非ADNC病理更为常见。LATE-NC（2-3期）占47%，LB（边缘叶/新皮质型）占44%，AGD（II-III期）占33%，HS占17%。而在A+T+组，这些病理的比例相对较低（例如LATE-NC 22%， LB 28%），仅AGD的差异达到统计学显著性。这表明A+T-群体的认知障碍背后，非ADNC病理扮演了更重要的角色。
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  复合神经病理学谱系迥异：这是本研究最核心的发现。CSF A+T-组的病理构成非常异质：仅有17%为ADNC主导型，高达61%为混合ADNC型（即ADNC合并其他病理），另有22%甚至为非ADNC主导型（ADNC负荷低，但其他病理足以解释认知障碍）。相反，CSF A+T+组中，51%为ADNC主导型，49%为混合ADNC型，没有非ADNC主导型病例。两组间的复合病理谱系分布存在显著差异。
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  混合病理的复杂性不同：即使在混合ADNC型这一亚组内，CSF A+T-个体也表现出更高的共病理复杂性。其中，73%的个体同时存在两种或以上的非ADNC共病理，而在A+T+组的混合型病例中，这一比例仅为21%。这进一步强调了A+T-群体认知障碍的多因素驱动特性。

结论与意义

本研究通过精细的神经病理学关联分析，有力地证实了尽管CSF A+T-和A+T+的认知障碍患者临床表现极其相似，但他们的大脑却经历了不同的病理旅程。CSF A+T-状态更像是一个“混合病理”的标志。其认知障碍更可能并非由ADNC单独主导，而是ADNC与多种非ADNC共病理（如LATE-NC, LB, AGD等）协同作用的结果，即总体病理负担（Total Pathologic Burden）是关键。相比之下，CSF A+T+状态则更明确地指向了ADNC作为认知障碍主要驱动力的典型AD路径。

这项研究具有重要的理论和临床意义。首先，它深化了我们对AT生物标志物系统，特别是A+T-这一不一致谱系的理解。研究结果支持并细化了最新修订的阿尔茨海默病诊断标准（Jack CR Jr, et al., 2024）中提出的框架，即认知障碍的严重程度（临床轴）和AD生物标志物定义的疾病阶段（生物轴）可能存在“解离”。CSF A+T-个体可能通过“混合病理通路”在AD tau病理尚不严重（生物轴阶段较早）时，就达到了显著的认知损害（临床轴阶段较晚）。其次，该研究对当前AD疾病修饰疗法的精准应用提供了重要启示。对于A+T-患者，虽然其tau病理较轻可能预示着对Aβ靶向疗法（如Lecanemab, Donanemab）有较好反应，但广泛存在的共病理提示需要进行更全面的评估。未来的治疗策略可能需要考虑针对混合病理的个体化方案。此外，研究中关于CSF A-T+群体病理异质性的发现，也提示这一生物标志物谱系需要进一步研究。

总之，本研究强调，在解读生物标志物，特别是面对A+T-这类不一致结果时，临床医生应高度警惕共病理存在的可能性。将生物标志物检测范围扩展到Aβ和tau之外，例如纳入α-syn、TDP-43等相关标志物，有望更准确地揭示认知障碍的多元病因，从而为患者提供真正个性化的诊断、预后判断和治疗决策依据，推动阿尔茨海默病及相关认知障碍疾病的管理迈向新阶段。