产前接触邻苯二甲酸酯与学龄前儿童血压之间的关系：DNA甲基化在高血压相关基因中的中介作用

《Environmental Pollution》：Association between prenatal phthalate exposure and preschoolers’ blood pressure: Mediating role of DNA methylation in hypertension-related genes

本研究探讨孕期内酯暴露通过DNA甲基化介导儿童血压升高的机制。针对198名母亲-学龄前儿童队列，检测尿液中8种内酯代谢物，评估ECE1等9个高血压相关基因的甲基化水平。结果显示，ECE1基因甲基化（尤其是position2位点）显著介导了MMP、MEP和MECPP与学龄前儿童收缩压升高的关联。该发现为早期干预儿童高血压提供了表观遗传学依据。

　　
孕早期邻苯二甲酸酯暴露通过DNA甲基化调控影响学龄前儿童血压的机制研究

研究背景与意义
邻苯二甲酸酯类化合物（PAEs）作为环境内分泌干扰物，其广泛存在于塑料制品、个人护理品等日常用品中。已有研究表明，孕期PAEs暴露与子代心血管疾病风险存在关联，但具体作用机制尚未明确。传统理论认为，环境污染物通过干扰激素信号传导影响发育，但近年研究证实表观遗传调控可能作为关键桥梁连接环境暴露与发育性心血管疾病。

研究团队基于前期建立的母婴队列（2012-2019年武汉地区出生队列），系统考察了孕晚期尿液中8种邻苯二甲酸酯代谢物（mPAEs）与3-7岁儿童血压水平的关系，创新性地引入加权甲基化风险评分（wMRS）作为表观遗传学指标，揭示了ECE1基因甲基化在PAEs致血压升高中的关键中介作用。

研究方法与设计
采用前瞻性队列研究设计，纳入198组母婴样本（儿童年龄3-7岁）。通过质谱法检测孕28-30周母体尿液中邻苯二甲酸单酯代谢物浓度，临床测量儿童收缩/舒张压值，并依据美国儿科学会2017年标准界定高血压。针对9个已知与高血压相关的基因（ACE、AGTR1、CACNA1D、ECE1、HSD11B2、KCNJ5、SCNN1G、WNK1、WNK4），在UCSC基因组浏览器筛选出14个候选CpG位点，重点关注ECE1基因的两个显著位点（_position2和_07）。

主要发现与机制解析
1. PAEs暴露与血压升高的剂量-效应关系
研究证实母体尿液中MEP、MMP和MECPP的浓度与儿童收缩压z值呈显著正相关（β=0.11-0.24，P<0.05）。其中MEP和MECPP的效应强度尤为突出，提示低分子量邻苯二甲酸酯可能更具生物学活性。

2. ECE1基因甲基化的中介效应
加权甲基化风险评分显示，ECE1基因甲基化水平可完全解释孕早期PAEs暴露与儿童收缩压升高的关联（中介效应占比约60%）。特异性分析发现，ECE1基因启动子区特定CpG位点（_position2）的甲基化水平与血压升高存在独立相关性，其效应值达到β=0.18（P=0.003）。

3. 其他候选基因的协同作用
SCNN1G基因甲基化水平同样与PAEs暴露呈显著相关（r=0.34，P=0.008），且其甲基化状态可能通过影响肾素-血管紧张素系统调节血压。其他基因如KCNJ5、WNK1等虽未达到显著中介效应，但多因素分析显示存在协同调节作用。

研究创新点与临床启示
1. 首次证实ECE1基因甲基化可作为PAEs致血压升高的生物标志物。该基因编码的血管内皮转换酶1参与内皮素-1的合成，直接调控血管收缩功能。甲基化导致的基因表达异常可能通过影响内皮细胞增殖和血管平滑肌收缩机制，导致儿童期血压异常。

2. 揭示低分子量邻苯二甲酸酯（MEP、MECPP）的特异性生物学效应。研究区分了高（DEHP）与低（MMP、MEP等）分子量PAEs的不同作用路径，为精准防控提供了依据。

3. 建立表观遗传学中介模型。通过构建wMRS指数，将复杂的多基因甲基化模式转化为可量化的生物学指标，为环境暴露与疾病关联研究提供了标准化分析工具。

4. 早期干预的时效性论证。研究证实3-7岁儿童期血压异常与孕期PAEs暴露存在明确关联，且甲基化变化具有持续性和稳定性特征，提示孕期干预窗口期的重要性。

未来研究方向建议
1. 开展多组学验证：结合转录组、蛋白质组和代谢组数据，解析ECE1甲基化对下游信号通路的调控网络。

2. 探索甲基化动态变化：追踪儿童不同发育阶段甲基化水平的变化，明确表观遗传调控的时序特征。

3. 建立暴露-甲基化-血压关联模型：通过机器学习构建预测模型，为个体风险评估提供工具。

4. 机制转化研究：筛选ECE1甲基化敏感的候选药物，开发靶向表观遗传的治疗策略。

本研究为环境内分泌干扰物的致病机制研究提供了新的范式，证实DNA甲基化可作为连接孕期化学暴露与儿童期高血压的重要生物学桥梁。其发现不仅深化了发育毒理学理论，更为建立孕期化学暴露监测体系、开发早期血压干预方案提供了科学依据。后续研究应着重于机制转化和临床应用验证，推动环境健康领域的科研成果向实际干预措施转化。