二氧化氯医疗器械灭菌的残留毒性评估：一项支持其作为环氧乙烷安全替代方案的研究

《Journal of Medical and Biological Engineering》：Chlorine Dioxide Medical Device Sterilization: Residual Toxicity Testing

为解决环氧乙烷(EtO)灭菌残留致癌物的问题，研究人员开展了二氧化氯(ClO2)医疗器械灭菌后亚氯酸盐(ClO2-)、氯酸盐(ClO3-)残留毒性的研究。通过离子色谱法检测多种医疗器械，结果表明所有残留水平均低于基于无可见有害作用水平(NOAEL)和饮用水标准设定的安全限值。该研究为ClO2作为无毒、有效的EtO替代灭菌方案提供了关键证据，对医疗器械行业具有重要指导意义。

在医疗领域，确保医疗器械的无菌状态是保障患者安全的底线。长期以来，环氧乙烷（EtO）因其强大的灭菌能力，成为医疗器械，尤其是对热和湿度敏感的器械灭菌的首选方法。然而，光环之下隐藏着阴影。大量的动物实验和流行病学研究已经证实，EtO是一种明确的致癌物，不仅对长期接触的灭菌工厂工人构成健康威胁，其残留在医疗器械上的微量物质也可能对患者造成潜在风险。近年来，随着美国环境保护署（EPA）等监管机构对EtO使用的限制日益严格，整个医疗器械行业都迫切需要一个既安全又有效的替代方案。

正是在这样的背景下，一种名为二氧化氯（ClO₂）的灭菌技术逐渐走入人们的视野。ClO₂是一种高效、广谱的杀菌剂，其作用机制与氯不同，不会形成三卤甲烷等致癌的有机副产物。相反，它的分解产物主要是亚氯酸盐（ClO₂^-）、氯酸盐（ClO₃^-）和无毒的氯离子（Cl^-）。尽管ClO₂灭菌技术在效果上已经得到验证，并且是美国食品药品监督管理局（FDA）鼓励发展的替代方法之一，但一个关键问题仍未得到充分解答：经过ClO₂灭菌后的医疗器械上，残留的亚氯酸盐和氯酸盐究竟有多少？这些残留物是否对患者安全？由于缺乏统一的残留限值标准和相关的文献报道，医疗器械制造商们在采纳这一新技术时往往心存疑虑。

为了填补这一知识空白，Paul Lorcheim、Emily Lorcheim和Tessa Van Ee在《Journal of Medical and Biological Engineering》上发表了一项重要的研究。这项研究首次系统地提出了评估ClO₂灭菌残留毒性的标准，并对多种类型的医疗器械进行了实际的残留物检测，旨在验证ClO₂灭菌作为一种非致癌性替代方案的安全性。

研究人员为评估毒性建立了严谨的标准。他们借鉴了美国环境保护署（EPA）和世界卫生组织（WHO）关于饮用水中亚氯酸盐和氯酸盐的安全限值。同时，他们采用了更为保守的“无可见有害作用水平”（NOAEL）方法，即长期摄入某种化学物质而未观察到任何不良反应的剂量。通过结合WHO推荐的亚氯酸盐（2.9 mg/kg体重/天）和氯酸盐（30 mg/kg体重/天）的NOAEL值，并选取了美国疾病控制与预防中心（CDC）报告的最低婴儿体重（2.355 kg，第3百分位数）作为计算基准，研究人员计算出每个医疗器械上亚氯酸盐和氯酸盐的允许残留量上限分别为6.83毫克和70.65毫克。这套双重标准（饮用水标准和基于体重的设备总量标准）为确保患者安全提供了坚实的科学依据。

在技术方法上，本研究的核心是离子色谱法，这是一种能够精确分离和检测溶液中离子型分子（如氯离子、亚氯酸盐、氯酸盐）的成熟技术。所有待测医疗器械样本均由ClorDiSys Solutions公司使用其Steridox-VP二氧化氯灭菌器和EPA注册的ClO₂卡匣进行标准化灭菌处理。灭菌后，样本被送往Baron Analytical Laboratories进行盲法检测。研究人员针对六种具有不同用途和接触特性的医疗器械进行了测试，包括仅与皮肤偶然接触的器械、用于治疗角膜擦伤的器械、戒烟吸入器、治疗栓塞的器械、聚三氟氯乙烯（PCTFE）瓶以及预灌封注射器。检测过程根据器械的形态和大小，采用不同的浸提水量和方法，以模拟残留物可能被人体接触或摄入的场景。

研究结果

医疗器械与偶然接触患者

对经过一次、两次连续ClO₂灭菌循环后的器械样本进行检测，结果显示，亚氯酸盐和氯酸盐的残留量均低于仪器检测灵敏度（分别为<0.00378 mg/件和<0.00189 mg/件），远低于设定的安全限值。这表明即使在最小化脱气条件下，残留物也几乎可以忽略不计。

用于治疗角膜擦伤的器械

三个灭菌后的样本和一個对照样本的检测结果一致显示，亚氯酸盐和氯酸盐的浓度均低于仪器检测限（<0.02 mg/L和<0.1 mg/L），符合饮用水安全标准（亚氯酸盐<0.8 mg/L，氯酸盐<0.7 mg/L）。这对于直接用于眼部敏感组织的器械来说，安全性得到了证实。

戒烟吸入器

对12个灭菌后的吸入器样本进行分析，平均每个吸入器上的亚氯酸盐残留未检出（<0.00074 mg/件），氯酸盐平均残留量为0.0157 mg/件。该数值远低于基于NOAEL计算的安全上限（氯酸盐70.65 mg/件），表明通过口腔吸入途径接触的残留风险极低。

用于治疗栓塞的器械

该实验设计了更复杂的场景，测试了填充去离子水灭菌与空 syringe灭菌两种情况。计算后的结果显示，无论是灭菌后的液体内容物还是 syringe本身，亚氯酸盐和氯酸盐的残留量都极低（例如，灭菌后液体中亚氯酸盐为0.00074 mg/件）或未检出，完全满足安全要求。

聚三氟氯乙烯（PCTFE）瓶

对不同尺寸的PCTFE瓶进行测试。对于小瓶子，亚氯酸盐和氯酸盐残留均未检出。对于大瓶子，虽然测试结果也未检出残留，但由于仪器的检测灵敏度（0.75 mg/L）略高于氯酸盐的饮用水标准（0.7 mg/L），因此结果被标记为“非结论性”。这提示在未来研究中需要采用灵敏度更高的仪器进行确认。

预灌封眼科药物注射器

此项测试规模较大，涉及200个注射器（部分填充水，部分空置）。结果显示，灭菌组和对照组的亚氯酸盐残留均低于检测限，氯酸盐残留浓度（如灭菌填充组为0.18 mg/L）也远低于0.7 mg/L的饮用水标准。值得注意的是，对照组中也检测到微量的氯酸盐，提示环境中可能存在本底值，但这并不影响ClO₂灭菌安全性的总体结论。

结论与讨论

本研究通过对多种代表性医疗器械的系统检测，得出了一个明确且一致的结论：在现行的ClO₂灭菌工艺下，医疗器械上残留的亚氯酸盐和氯酸盐水平，均显著低于基于最保守假设（长期口服摄入和最低婴儿体重）所设定的严格安全限值。这一发现有力地支持了ClO₂灭菌技术作为一种安全、非致癌性替代方案，可用于替代环氧乙烷（EtO）对有限接触患者的医疗器械进行灭菌。

研究的讨论部分也坦诚地指出了其局限性。首先，本研究主要针对的是短期或有限接触的器械。对于植入式器械等需要长期、高接触的医疗器械，其残留毒性的评估可能需要参考ISO 10993（医疗器械生物学评价）标准进行更深入的研究。其次，由于是描述性分析，数据来自不同制造商的委托检测，报告单位（mg/L或mg/件）不尽统一，且作者无法控制实验室仪器的检测灵敏度，导致个别数据点（如大PCTFE瓶）的结论不够明确。未来的研究可以专门设计实验，确保仪器灵敏度低于安全限值，并对高接触器械进行重点考察。

尽管存在这些局限，本研究的意义依然重大。它不仅为医疗器械制造商和合同灭菌商提供了评估ClO₂残留毒性的具体标准和方法，更重要的是，它用扎实的科学数据消除了行业对ClO₂安全性的疑虑。除了安全性，ClO₂灭菌还具有常温操作、循环时间短、兼容材料广泛（包括纤维素材料和复杂几何形状的器械）、无需脱气即可即时处理、简化废料管理等诸多优点。这些优势使得ClO₂灭菌特别适合对温度敏感的产品（如冷链产品）和预灌封注射器等先进剂型。

综上所述，这项研究为医疗器械灭菌领域迈向更安全、更环保的未来铺平了道路。随着监管压力的增大和行业对安全性的持续追求，二氧化氯灭菌技术有望成为后环氧乙烷时代的一个重要支柱。