药物性肝损伤严重程度与慢性化的特异性临床病理特征关联研究

《npj Gut and Liver》：Specific clinicopathologic findings are associated with the severity and chronicity of drug-induced liver injury among hospitalized patients

本研究针对药物性肝损伤（DILI）严重程度与慢性化的病理机制尚不明确的问题，通过基于肝活检的队列研究，系统分析了301例住院DILI患者的临床与病理数据。结果发现，融合性坏死、胆管反应、重度胆汁淤积和纤维化与重症DILI（3-4级）显著相关，而肉芽肿则多见于轻症患者；更关键的是，>25%的小叶间胆管缺失是生化指标持续异常（>6个月及1年）的独立危险因素。该研究为DILI的早期风险分层和个体化干预提供了重要病理学依据，对改善患者预后具有临床意义。

　　

药物性肝损伤（DILI）是全球药物安全性监测中的重要问题，其年发病率约为每10万人中14-24例。尽管大多数患者在及时停用致病药物后肝损伤可逆，但部分患者可能进展为急性肝衰竭或慢性DILI，甚至需要肝移植。在中国，传统中药（TCM）和草药膳食补充剂（HDS）是DILI的主要诱因，其多组分特性使得致病成分难以明确，增加了诊断和管理的复杂性。目前，DILI严重程度和慢性化的预测指标仍不完善，尤其是组织病理学特征与临床结局的关联缺乏系统研究。因此，明确特定病理表现与DILI预后的关系，对早期识别高危患者、优化治疗策略具有重要意义。

本研究由北京地坛医院牵头，联合加州大学洛杉矶分校病理学团队，回顾性分析了2009年至2012年间接受肝活检的301例DILI住院患者。通过专家共识重新评估临床资料和肝组织学特征，采用RUCAM量表进行因果关系评估，并根据中国指南将DILI严重程度分为1-5级。慢性DILI定义为生化指标（ALT、AST、TBIL或ALP）持续异常超过6个月或1年。肝活检样本由三位病理学家盲法评估，采用Kleiner提出的标准化表单记录炎症坏死、胆汁淤积、胆管反应、纤维化等指标。统计学分析使用SPSS 26.0，通过单因素和多因素Logistic回归识别与严重程度和慢性化独立相关的因素。

临床特征分析

研究纳入的301例患者中， hepatocellular型占69.8%，混合型占19.9%， cholestatic型占10.3%。TCM或HDS是主要致病药物（49.5%），其次为抗感染药物（8.0%）和解热镇痛药（6.6%）。8例（2.7%）表现为急性肝衰竭，无死亡病例；57例（18.9%）发展为慢性DILI，其中cholestatic型患者慢性化风险显著更高（p=0.007）。生化恢复正常的时间分布为：6个月内81.1%、1年内10.3%、2年内5.6%、3年内1.0%，6例患者3年后仍未恢复。

重症DILI（3-4级）的病理特征

与1-2级患者相比，3-4级患者更常见融合性坏死（p=0.013）、胆管反应（32.6% vs. 17.2%, p=0.002）、重度胆汁淤积（p<0.001）和Ishak纤维化评分≥1分（23.6% vs. 11.5%, p=0.005）。肉芽肿则更多见于1-2级组（5.7% vs. 1.4%, p=0.045）。多因素分析显示， dyslipidemia、TCM/HDS使用、ALP升高、低白蛋白（ALB）、融合性坏死≥5分、重度胆汁淤积、胆管反应和纤维化是重症DILI的独立危险因素，而肉芽肿呈保护性关联（OR=0.115, p=0.027）。

慢性DILI的预测因素

慢性化患者中，胆管缺失（>25%）比例显著高于恢复组（35.1% vs. 4.1%, p<0.001），窦周纤维化也更常见（19.3% vs. 9.8%, p=0.045）。多因素分析证实，胆管缺失是生化异常持续超过6个月（OR=13.794）和1年（OR=9.881）的最强独立预测因子；ALP升高和窦周纤维化仅与6个月慢性化相关。值得注意的是，胆管缺失患者更易进展为急性肝衰竭（50% vs. 39.2%），且生化异常持续至2-3年的比例更高。

结论与意义

本研究首次在中国DILI队列中系统验证了特定病理特征与疾病严重程度和慢性化的关联：融合性坏死、胆管反应、重度胆汁淤积和纤维化提示重症风险，而胆管缺失（>25%）是慢性化的早期关键指标。这一发现为肝活检在DILI风险分层中的临床应用提供了有力证据，尤其对TCM/HDS相关肝损伤的监测具有针对性意义。未来需进一步探索胆管缺失的分子机制，并开发针对性的干预策略，以改善高危患者的长期预后。