德曲妥珠单抗（RC48-ADC）联合免疫治疗作为局限性肌层浸润性膀胱癌新辅助疗法的多中心真实世界研究

《npj Precision Oncology》：Disitamab vedotin (RC48-ADC) combined with immunotherapy as neoadjuvant therapy for localized muscle-invasive bladder cancer: a multicenter real-world study

【推荐语】针对局限性肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者对标准化疗不适用或易复发的问题，本研究探索了德曲妥珠单抗(RC48)联合PD-1抑制剂作为新辅助疗法的效果。结果显示病理完全缓解率(pCR)达48.0%，病理降期率(pDS)达88.0%，12个月无病生存率(DFS)为91.5%，且安全性可控。该研究为MIBC患者提供了新的治疗选择，尤其为HER2阳性患者带来了希望。

　　

膀胱，这个默默无闻的“储水囊”，一旦其肌层被癌细胞侵袭，便会引发一种凶险的疾病——肌层浸润性膀胱癌(Muscle-Invasive Bladder Cancer, MIBC)。长期以来，以顺铂为基础的新辅助化疗，或近期出现的度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂的围术期治疗方案，是这类患者在接受根治性膀胱切除术前的标准疗法。然而，临床现实却充满挑战。超过40%的患者在标准治疗后三年内面临复发或死亡的阴影，更有相当一部分患者因肾功能不全或合并症等原因，根本无法耐受顺铂化疗。这仿佛给医生和患者出了一道难题：面对如此棘手的癌症，我们是否还有更有效、更安全的武器？

免疫检查点抑制剂的出现曾带来一缕曙光，单药或联合化疗的新辅助疗法显示出一定的潜力，但其疗效存在明显的异质性，意味着仍有一大批患者无法从中显著获益。科学家们一直在寻找能够协同增强抗肿瘤免疫、同时直接杀伤癌细胞的组合策略。这时，一类名为抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate, ADC)的“生物导弹”进入了视野。德曲妥珠单抗（Disitamab Vedotin，代号RC48）便是其中一员，它精准靶向人类表皮生长因子受体2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2)，并将强效化疗药物MMAE精准投送至肿瘤细胞。理论上，RC48在杀死肿瘤细胞的同时，能引发免疫原性细胞死亡，暴露肿瘤抗原，从而可能“唤醒”并增强PD-1抑制剂引领的免疫大军对癌细胞的攻击。这种协同作用为MIBC的新辅助治疗提供了充满希望的新思路。

那么，这种强强联合的策略在真实的临床实践中效果如何？是否能惠及更广泛的患者群体？为了回答这些问题，由郭宣俊、龚燕清、张崔建等研究人员牵头，在《npj Precision Oncology》上发表了一项多中心真实世界研究。该研究回顾性分析了来自北京大学第一医院等中心的25例局限性MIBC(cT2-4aN0-2M0)患者，这些患者在接受至少4个周期的RC48（2.0 mg/kg，每2周或每3周一次）联合一种PD-1抑制剂（特瑞普利单抗、替雷利珠单抗或帕博利珠单抗）的新辅助治疗后，接受了计划性的根治性膀胱切除术。研究主要评估了病理完全缓解率(Pathological Complete Response, pCR)，即手术标本中原发肿瘤和淋巴结均无癌细胞残留(ypT0N0)，同时关注了病理降期(Pathological Downstaging, pDS)、生存结局和安全性。

主要技术方法概述

本研究为回顾性真实世界研究，数据来源于临床病历记录。研究者收集了患者的基线资料、治疗方案、病理评估结果和不良事件。HER2表达状态通过免疫组织化学(Immunohistochemistry, IHC)检测治疗前经尿道膀胱肿瘤切除(Transurethral Resection of Bladder Tumor, TURBT)标本进行评估，采用乳腺癌HER2检测指南的标准进行评分。临床分期基于增强CT和盆腔MRI。病理反应评估依据术后标本的ypTN分期和Mandard肿瘤退缩分级(Tumor Regression Grade, TRG)系统。安全性依据常见不良事件评价标准(CTCAE) 5.0版进行分级。统计分析采用描述性统计、单因素Logistic回归和Kaplan-Meier生存分析。

研究结果

患者与治疗特征

最终纳入分析的25例患者中位年龄为69岁，男性占84.0%。大多数患者(72.0%)临床分期为T2期。HER2表达情况为：IHC 3+占52.0%， IHC 2+占40.0%， IHC 1+和0各占4.0%。联合的PD-1抑制剂以特瑞普利单抗(52.0%)和替雷利珠单抗(36.0%)为主。所有患者均完成了新辅助治疗和根治性膀胱切除术。

疗效结果

疗效数据显示出该联合方案的显著活性。术后病理评估显示，pCR率高达48.0%(12/25)，意味着近一半患者术后病理显示癌细胞被完全清除。病理降期(pDS)率更是达到了88.0%(22/25)，表明绝大多数患者的肿瘤分期在新辅助治疗后得到降低。仅有1例患者(4.0%)出现疾病进展。在中位随访17.0个月时，12个月无病生存率(Disease-Free Survival, DFS)为91.5%，12个月总生存率(Overall Survival, OS)为100%。

研究人员进一步分析了哪些因素可能与达到pCR相关。单因素分析发现，临床分期>T2N0M0的患者获得pCR的可能性显著低于T2N0M0的患者。更重要的是，HER2过表达（IHC 3+）与更好的治疗反应显著相关，其获得pCR的优势比(Odds Ratio, OR)为6.75。这意味着HER2高表达的患者从该方案中获益可能更大。而年龄、体力状况评分(ECOG)、治疗方案类型等因素与pCR率无显著相关性。

研究还绘制了Sankey图，直观展示了每位患者从治疗前(cTN)到治疗后(ypTN)的肿瘤分期变化以及HER2表达的动态演变。分析发现，在获得病理降期但仍有肿瘤残留的10例患者中，有6例(60%)患者的HER2表达从治疗前的阳性(IHC 2+/3+)转变为治疗后的阴性(IHC 0/1+)。这种“HER2表达丢失”现象提示治疗压力可能筛选掉了HER2阳性的肿瘤细胞，也揭示了肿瘤异质性和生物标志物动态变化的复杂性。

安全性特征

在安全性方面，治疗相关不良事件(Treatment-Related Adverse Events, TRAEs)发生率为92.0%，但绝大多数为轻度至中度。≥3级的TRAEs发生率为16.0%。最常见的TRAEs包括外周神经病变(32.0%，其中2例≥3级)、皮疹(24.0%，其中2例≥3级)和转氨酶升高(20.0%，均为1-2级)。大多数不良事件通过支持治疗或剂量调整得以控制，未发现新的安全性信号，也无治疗相关死亡事件发生。

结论与讨论

本研究在真实世界背景下证实，德曲妥珠单抗(RC48)联合PD-1抑制剂作为局限性MIBC的新辅助治疗方案，展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。48.0%的pCR率和88.0%的pDS率，以及优异的短期生存数据，均提示该方案是一种极具潜力的治疗选择，特别是为不适合顺铂化疗或传统方案效果不佳的患者提供了新路径。

研究的深入分析揭示了HER2表达水平和临床分期可能是预测疗效的重要因素。HER2 IHC 3+以及临床分期为T2N0M0的患者似乎有更高的机会达到pCR，这强调了生物标志物指导个体化治疗的重要性。同时，观察到的HER2表达动态变化提示，治疗前后的生物标志物再评估对于理解耐药机制和指导后续治疗可能具有价值。

将本研究结果置于更广阔的视野中，它与同样靶向Nectin-4的ADC药物恩福妥单抗维德汀(Enfortumab Vedotin, EV)在MIBC新辅助治疗领域的探索相呼应。例如EV-303研究显示EV联合帕博利珠单抗能显著改善生存，这共同印证了ADC联合免疫疗法在这一领域的巨大潜力。然而，本研究作为一项回顾性、样本量有限的真实世界研究，其结论仍需前瞻性、大规模临床试验的验证。特别是，对于达到pCR的患者，未来是否可以考虑膀胱保留策略，以避免根治性膀胱切除术对生活质量的严重影响，这将是一个极具临床意义且值得深入探索的方向。

总之，这项研究为局限性肌层浸润性膀胱癌的新辅助治疗谱写了新的篇章，揭示了德曲妥珠单抗联合免疫疗法这一创新策略的临床应用前景。未来的研究方向应聚焦于通过前瞻性研究确认其长期获益，并利用更精细的生物标志物（如分子分型、免疫微环境特征、循环肿瘤DNA等）来精准筛选最佳获益人群，最终实现真正意义上的个体化精准治疗。