健康马匹单次皮下或肌肉注射氯胺酮的药代动力学及安全性

《Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics》：Pharmacokinetics and Safety of a Single Subcutaneous or Intramuscular Dose of Ketamine in Healthy Horses

赛马单次肌内或皮下注射酮美酮的药代动力学和安全性研究。结果显示皮下注射浓度<5ng/mL，肌内注射0.5mg/kg剂量下血清酮美酮峰值20.9ng/mL（IQR15.2-35.9），半衰期1.8h（IQR1.3-2.6h），无不良反应，代谢物以norketamine为主。未来需研究重复给药及治疗浓度。

　　
本研究旨在评估健康成年马匹单次皮下（SC）或肌肉内（IM）注射凯托plane的药代动力学特征及安全性。通过分两个阶段的设计，首先在两名马匹中进行不同剂量和给药途径的预实验，随后扩大样本量针对IM途径进行深入分析。

一、研究背景与意义
当前马匹疼痛管理面临诸多挑战，传统药物如非甾体抗炎药存在副作用多、作用时间短、成本高等问题。凯托plane作为NMDA受体拮抗剂，在人类和小动物中已证实具有镇痛效果，其机制涉及多受体相互作用和抗炎特性。然而在马匹中，尽管SC和IM给药已临床应用，缺乏系统的药代动力学数据支持。本研究首次全面考察单次SC/IM给药后凯托plane及其代谢物的动力学特征，为临床合理应用提供依据。

二、研究方法与设计
研究采用两阶段设计：
1. 预实验阶段（Phase 1）：对2匹成年母马分别进行0.5mg/kg SC和1mg/kg IM给药，监测给药后不同时间点的血浆浓度变化，评估局部反应及生化指标。
2. 主实验阶段（Phase 2）：选取8匹健康母马，统一采用0.5mg/kg IM给药，通过液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）定量检测血清中药物及其代谢物浓度，结合生物标志物（CK、AST、SAA）评估安全性。

样本采集严格遵循规范，每次采集10ml血液用于分析，通过离心和低温保存确保样本质量。药代动力学参数采用 compartmental analysis 和 non-compartmental analysis 联合评估，安全性指标包括心率、呼吸频率、体温、胃肠道反应及注射部位炎症。

三、主要研究发现
1. 给药途径差异显著：
- SC给药后血浆浓度极低（<5ng/mL），可能因药物吸收不良或首过效应显著。
- IM给药在5分钟内即可达到峰值浓度（最高35.9ng/mL），Tmax为1.4小时，半衰期1.8小时，表明药物吸收迅速且代谢过程较短。

2. 代谢动力学特征：
- 主要代谢物为norketamine（占总量约60%），其Cmax达46.8ng/mL，AUC为200.8h·ng/mL，半衰期延长至2.6小时。
- 其他代谢物如dehydronorketamine（Cmax20.7ng/mL）和hydroxynorketamine（Cmax16.3ng/mL）浓度较低，但均可在给药后5分钟内检出。

3. 安全性评估：
- 所有马匹未出现严重不良反应，生命体征（心率、呼吸、体温）均保持正常波动范围。
- 肌肉酶活性（CK、AST）和血清淀粉样蛋白A（SAA）水平在基线与给药360分钟后无统计学差异，表明未引发肌肉损伤或炎症反应。
- 注射部位仅出现轻微肿胀和局部出汗，24小时内未观察到皮肤病变或颈部僵硬。

4. 药代动力学参数：
- 主药参数：AUC为94.8h·ng/mL，Cmax中位数20.9ng/mL，K10（消除速率常数）0.4h?1。
- 代谢物参数：norketamine AUC达200.8h·ng/mL，其半衰期较原药延长约50%。

四、讨论与临床启示
1. 给药途径选择：
- SC途径因吸收效率低下，无法达到有效镇痛浓度（参考人类70-160ng/mL阈值），故临床应用受限。
- IM途径具有快速起效（5分钟达峰）和良好安全性，适合紧急镇痛场景，但需注意个体间吸收差异较大（Cmax范围15.2-35.9ng/mL）。

2. 代谢产物作用：
- norketamine作为主要活性代谢物，其药代动力学参数与原药存在显著差异，提示代谢产物可能参与镇痛长效机制。
- 代谢产物的半衰期延长为原药2-3倍，可能延长镇痛持续时间，但需结合药效学验证。

3. 实验局限性：
- 样本量较小（n=8），尤其缺乏公马数据，可能影响性别差异的评估。
- 基线CK/AST值存在个体差异，部分马匹基线值已超出常规参考范围，需谨慎解读结果。
- 未进行药效学验证，无法直接确认检测到的浓度是否达到镇痛阈值。

4. 未来研究方向：
- 探索重复给药后的药代动力学变化及累积效应。
- 建立不同品种马匹的个体化给药模型，特别关注温血马与冷血马的代谢差异。
- 开展多中心临床试验，验证代谢产物与镇痛效应的剂量-效应关系。

五、结论
本研究证实单次IM给药0.5mg/kg可安全快速起效，但无法达到参考人类镇痛阈值。代谢动力学特征显示norketamine是主要活性成分，其长效特性可能为开发新型镇痛方案提供理论依据。建议后续研究结合药效学评估建立给药标准，并扩大样本量验证结论普适性。

本研究由华盛顿州立大学兽医学院资助，实验方案经IACUC批准（ASAF#7217），所有数据均可通过申请获得。该成果为马匹疼痛管理提供了新的循证依据，特别在无静脉通道的急救场景中具有重要应用价值。