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母亲健康与自闭症之间关联的家族混淆
【字体: 大 中 小 】 时间:2025年02月01日 来源:nature medicine
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利用来自丹麦的国家登记数据,30个与后代自闭症相关的母亲诊断被确定为大多数可归因于家庭因素,而不是母亲诊断的直接因果影响。
有证据表明,怀孕期间母亲的健康状况与后代的自闭症有关。然而,大多数孕妇的诊断都没有被检查过,家族混杂因素的作用仍然未知。我们的队列包括1998年至2015年间在丹麦出生的所有儿童(n = 1,131,899)及其父母。我们拟合Cox比例风险回归模型来估计自闭症与每一个母亲产前ICD-10诊断相关的可能性,考虑到疾病的慢性性和合并症、家族相关性和社会人口因素。我们使用不一致的兄弟姐妹和父亲阴性对照设计来检验家族混淆的证据。在我们的样本中,1131899个人中,18374人(1.6%)在随访结束时被诊断为自闭症。在我们测试的236例母亲诊断中(患病率≥0.1%),在考虑了社会人口因素、疾病慢性性和合并症,并对多重测试进行校正后,30例与自闭症显著相关。这包括产科、心脏代谢和精神疾病(例如,妊娠期糖尿病(风险比1.19,95%可信区间1.08-1.31)和抑郁症(风险比1.49,95%可信区间1.27-1.75)),这些疾病先前被证明与自闭症有关。基于家庭的分析在大多数观察到的关联中为家族混淆提供了强有力的证据。我们的研究结果表明,孕期孕产妇健康状况与后代自闭症之间存在普遍关联,并强调这些关联在很大程度上可归因于家族混杂因素。
自闭症是一种发育性疾病,通常在儿童早期被诊断出来,其特征是社会沟通和限制性和重复性行为的差异。由于自闭症的早期神经发育起源以及母亲和胎儿之间的妊娠期联系,对自闭症相关的非遗传因素的研究一直集中在围产期暴露1。为简洁起见,在整篇文章中,我们使用“自闭症”来指代自闭症谱系障碍(ASD)的诊断。
流行病学研究表明,儿童的自闭症与母亲在怀孕期间的几种疾病有关,这些疾病包括抑郁症、糖尿病、免疫系统疾病和传染病。然而,在知识方面仍然存在许多空白;例如,孕妇会经历许多其他健康问题,其中大多数尚未研究其与后代自闭症的关系,而且迄今为止,这些问题在怀孕期间相互共同发生的原因尚未得到解释。此外,即使对某些母亲诊断与自闭症之间的既定联系,因果解释仍然具有挑战性。
产妇健康状况可能与后代的自闭症有关,因为它们对胎儿有直接影响(例如,与疾病、药物使用有关的生理变化)。这种直接影响与自闭症的早期神经发育起源是相容的,并且在生物学上是合理的——来自母体循环的多种因素可以通过胎盘,血脑屏障在妊娠期间逐渐形成。然而,这些观察性关联也可能是由家族因素引起的,包括遗传因素(家庭成员共有的遗传变异)和非遗传因素(例如,家庭居住在污染地区、社会经济地位)。在母亲健康和后代自闭症之间存在潜在的遗传混淆的证据来自于自闭症和其他疾病(精神和身体)之间已确定的基因重叠,这可以通过自闭症患者亲属中这些疾病的较高患病率和来自无血缘关系个体的基因型数据来证明。重要的是,这种遗传混淆可能源于母亲的等位基因传给孩子,以及母亲的基因型对子宫内环境的间接遗传影响。将观察到的关联归因于该疾病对胎儿的直接影响或家族混淆,对于了解自闭症的病因和告知公众产妇健康因素在自闭症病因学中的真正作用至关重要。
不同的研究设计可以帮助阐明家族混淆在观察证据中的作用。兄弟姐妹设计可以控制家庭水平和兄弟姐妹不变的混杂因素,而不需要明确定义或测量它们13。此外,使用阴性对照(例如,怀孕期间父亲的暴露)可以识别与母亲暴露和其他类型偏差相关的未测量的家族混杂因素14。使用这些专门的研究设计来补充标准的观察性研究,对于深入了解自闭症病因的潜在机制和识别已确定因素代表非因果关联的程度至关重要。
在这里,我们利用了一个来自丹麦的大型人群队列,通过国家登记册记录了广泛的健康信息和家庭联系。我们利用这一资源对孕妇怀孕前后的诊断与子女自闭症之间的关系进行了全面评估,并对广泛的人口统计学和社会经济因素进行了调整。根据后代的性别和智力残疾(ID)状况,我们考虑了母亲疾病的共病和慢性,并探讨了它们与自闭症的关系。最后,我们补充了我们的队列研究,旨在评估未测量的家族混杂对观察到的关联的影响,并进行了广泛的敏感性分析,以评估我们结论的稳健性。总之,我们的研究结果提供了一个全面的图谱,涵盖了母体ICD-10(国际疾病分类,第十版)诊断与后代自闭症之间的关联,并系统地揭示了这些关联背后的潜在机制。