巨噬细胞特异性体内 RNA 编辑：增强吞噬作用与抗肿瘤免疫的新策略

为解决巨噬细胞难以转染且肿瘤细胞逃避其吞噬的问题，研究人员开发了巨噬细胞特异性编辑（MAGE）系统。该系统可有效敲低相关蛋白，提升巨噬细胞吞噬能力，在小鼠肿瘤模型中抑制肿瘤生长，为癌症治疗提供新平台。

　　巨噬细胞在抗肿瘤免疫中起着核心作用，使其成为基因治疗策略的诱人靶点。然而，巨噬细胞因存在核酸传感器，会触发外源质粒 DNA 的降解，难以转染。研究人员开发了巨噬细胞特异性编辑（MAGE）系统，通过聚（β - 氨基酯）（PBAE）载体将编码 CasRx 编辑器的紧凑型质粒 DNA 传递到巨噬细胞中，绕过 DNA 传感器，实现体内外 RNA 编辑。研究人员发现一种末端封端为 1 -（2 - 氨基乙基）- 4 - 甲基哌嗪的四臂分支 PBAE（PBAE29），可高效转染巨噬细胞。与传统的脂质体转染或电穿孔介导的质粒递送相比，PBAE29 介导的培养巨噬细胞转染刺激产生的炎性细胞因子更少，炎性小体激活也更少。通过微环质粒递送 CasRx，转染效率进一步提高。MAGE 系统包含一层羧化甘露聚糖涂层，可靶向巨噬细胞甘露糖受体，还含有巨噬细胞特异性启动子，增强了选择性。递送靶向唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 10（Siglec - 10）和信号调节蛋白 α（SIRPα）转录本的引导 RNA 的 CasRx，有效敲低了相关蛋白，提高了巨噬细胞的吞噬作用。MAGE 系统在体内靶向巨噬细胞也显示出效果，在小鼠肿瘤模型（包括人源化小鼠中源自患者的胰腺腺癌异种移植物）中刺激抗肿瘤免疫反应，减小肿瘤体积。总之，MAGE 系统为体内巨噬细胞特异性递送 RNA 编辑工具提供了一个有前景的平台，可作为一种癌症治疗方法应用。