Nature子刊：一种独特的疟疾控制新策略

约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的研究人员领导的一项研究表明，对世界上大多数疟疾病例的罪魁祸首按蚊的分子质量控制系统是未来疟疾控制策略的一个有希望的目标。

　　

安纳托利蚊（Anopheles）是导致全球大多数疟疾病例的蚊种，其分子质量控制系统是未来疟疾控制策略的一个有前景的靶点，这是由约翰·霍普金斯布隆伯格公共卫生学院的研究人员领导的一项研究得出的结论。

研究人员发现，安纳托利蚊中的蛋白质质量控制系统——前折叠蛋白分子伴侣系统（prefoldin chaperonin system）对于疟疾寄生虫在其生命周期内高效地通过蚊子是必需的。干扰前折叠蛋白分子伴侣系统不仅降低了蚊子宿主和传播疟疾寄生虫的能力，还在实验室实验中杀死了大约60%的蚊子。

研究人员还发现，前折叠蛋白分子伴侣系统在安纳托利蚊中是一致的，这表明他们的策略可能适用于全球所有主要的疟疾流行地区。

研究结果表明，诱导人体免疫系统产生抗前折叠蛋白抗体的疫苗可能是一种有效的干扰方法，研究人员表示，尽管这可能需要数年时间才能实现，因为需要开发一种新的疫苗。在短期内，使用含有抗体的蚊子诱饵让蚊子吸食可能会有效。

该研究于3月6日在线发表在《自然·微生物学》杂志上。

“这项研究展示了一种独特的疟疾控制策略，蚊子很难对其产生抗性，而且可能对所有导致人类疟疾的蚊子和疟疾寄生虫物种都有效。”该研究的高级作者、约翰·霍普金斯疟疾研究所副所长、布隆伯格学院分子微生物学和免疫学系的乔治·迪莫普洛斯（George Dimopoulos）博士说。

根据世界卫生组织的数据，2023年全球约有2.63亿疟疾病例和59.7万疟疾死亡病例，其中大多数是撒哈拉以南非洲地区5岁以下的儿童。研究人员正在寻找额外的抗疟策略，因为没有单一方法可以根除这种疾病。尽管杀虫剂通常有效，但蚊子在最近几十年对这些化学物质产生了抗性。此外，尽管疟疾疫苗已在非洲使用，但其有效性有限。

迪莫普洛斯及其团队通过一种筛选技术发现了安纳托利蚊前折叠蛋白系统的重要性，他们逐个阻断了非洲主要疟疾传播蚊种——安纳托利蚊（Anopheles gambiae）中不同基因的活性。他们发现，沉默一个名为Pfdn6的基因或安纳托利蚊前折叠蛋白复合体亚基蛋白的其他基因，会显著降低蚊子宿主疟疾寄生虫的能力，同时使蚊子变得如此虚弱，大约60%无法存活。其他安纳托利蚊种，包括亚洲主要疟疾传播蚊种——安纳托利蚊（Anopheles stephensi），也发现了类似的结果。

该团队的实验揭示，干扰安纳托利蚊前折叠蛋白系统会导致昆虫出现“漏肠”状况。“在受影响的蚊子中，肠道微生物渗漏到循环系统中，导致全身感染以及强烈的炎症反应，这反过来又干扰了疟疾寄生虫的生命周期。”迪莫普洛斯说，“这种全身感染也在我们的实验中杀死了大约60%的蚊子。”

研究人员还展示了疫苗策略在干扰蚊子肠道和阻断疟疾寄生虫传播方面的有效性：当他们用安纳托利蚊前折叠蛋白对小鼠进行疫苗接种时，吸食小鼠血液（摄取抗前折叠蛋白抗体）的安纳托利蚊失去了大部分宿主和传播疟疾寄生虫的能力。

干扰安纳托利蚊前折叠蛋白对多种疟疾寄生虫物种都有效，包括主要感染非洲人类的疟疾寄生虫——恶性疟原虫（Plasmodium falciparum），以及非洲以外地区最常见的人类感染疟疾寄生虫——卵形疟原虫（Plasmodium vivax）。研究人员发现，他们的策略甚至对进化上距离较远的小鼠感染疟疾寄生虫——伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）也有效，这种寄生虫常被用作实验室模型。

研究人员目前正在进一步开发他们的疫苗策略。迪莫普洛斯表示，其成功的一个必要元素是精确选择蚊子前折叠蛋白，以确保疫苗不会干扰人类蛋白。如果能够实现这种选择性，这种新策略将具有巨大优势，例如在多价疫苗中，它可以针对多种前折叠蛋白亚基，这将几乎消除蚊子进化出抗性的能力。