H3K18乳酸化介导NOD2表达促进星形胶质细胞焦亡

为探究胆红素脑病（BE）中星形胶质细胞焦亡的调控机制，研究发现 H3K18 乳酸化（H3K18la）/NOD2 轴参与其中，或为治疗提供新策略。

　　

在新生儿的世界里，有一种常见现象 —— 新生儿高胆红素血症，它就像潜伏在宝宝健康路上的 “小怪兽”。大约 60% 的足月儿和 80% 的早产儿都会受到它的影响。要是这个 “小怪兽” 没被及时控制，就可能引发胆红素脑病（BE） ，进而导致慢性胆红素脑病，也就是核黄疸，让宝宝出现神经耳聋、脑瘫和智力低下等问题。虽然全球范围内胆红素脑病的发病率有所下降，但在中低收入国家，由于缺乏及时有效的干预措施，核黄疸的发生率仍然居高不下。

近年来，越来越多的证据表明，炎症在未结合胆红素（UCB）诱导的神经毒性中起着关键作用。UCB 就像一个 “捣乱分子”，会触发神经胶质细胞反应，释放白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）和 IL-6 等促炎因子，还会引发一种特殊的细胞死亡方式 —— 焦亡（一种高度炎症性的程序性细胞死亡，伴有细胞膜孔隙形成、渗透性肿胀、DNA 损伤以及细胞质内容物和炎症介质的大量释放）。此前研究虽已证实焦亡参与了 UCB 诱导的神经毒性过程，但 BE 中焦亡的上游调节因子及潜在调控机制仍不明确，这就像黑暗中缺失的拼图碎片，亟待研究人员去寻找。

为了揭开这些谜团，重庆医科大学儿童医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上，为我们理解胆红素脑病的发病机制带来了新曙光，也为开发新的治疗策略提供了重要依据。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。细胞实验和动物实验是基础，他们培养了原代星形胶质细胞，建立了 BE 大鼠模型。利用 Seahorse 分析来检测细胞代谢变化，通过蛋白质免疫印迹（Western blot）测定蛋白质水平，采用实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测基因表达情况，还有染色质转座酶可及性测序（CUT&Tag）和 RNA 测序（RNA-seq）技术来探究基因表达的调控机制等。

研究结果如下：

1. UCB 增加乳酸和 H3K18la 水平：研究人员通过实验发现，UCB 处理的原代培养星形胶质细胞和 BE 大鼠海马体中，乳酸和 H3K18la 水平显著升高。这就好比 UCB 打开了细胞内的 “开关”，让乳酸和 H3K18la 的产量大幅增加。而且，这种变化是有时间规律的，UCB 处理后，乳酸水平最早在 1 小时就开始上升，6 小时达到峰值并持续至 24 小时；H3K18la 水平则在 3 - 12 小时显著增加，6 小时时增加幅度最大，二者的变化趋势相互关联12。

2. 抑制 H3K18la 抑制 UCB 诱导的焦亡：为了验证 H3K18la 的作用，研究人员采用了糖酵解抑制剂（OX）和敲低乳酸脱氢酶 A（LDHA）的方法来降低 H3K18la 水平。结果发现，无论是在原代培养的星形胶质细胞还是 BE 大鼠的海马体中，抑制 H3K18la 都能有效减轻 UCB 诱导的焦亡。这表明 H3K18la 就像焦亡的 “助推器”，抑制它就能让焦亡的 “火势” 变小34。

3. H3K18la 的潜在下游靶点：通过 CUT&Tag 和 RNA-seq 分析，研究人员发现 H3K18la 富集在核苷酸结合寡聚化结构域 2（NOD2）的启动子区域，并且能促进 NOD2 的转录。这意味着 H3K18la 可以通过与 NOD2 的 “对话”，影响其表达水平，进而在细胞活动中发挥重要作用56。

4. H3K18la 通过 NOD2 相关信号通路促进焦亡：进一步研究发现，NOD2 在 UCB 诱导的星形胶质细胞焦亡中起促进作用。H3K18la 可以通过激活 NOD2/MAPK 和 NOD2/NF-κB 信号通路，促进焦亡的发生。在 BE 大鼠的海马体中，H3K18la/NOD2 信号轴也会通过上调 MAPK 和 NF-κB 信号通路，加重焦亡程度。这一系列信号通路的激活就像多米诺骨牌一样，一个接着一个，最终导致焦亡的加剧78。

5. 抑制 H3K18la 改善神经元损伤和神经功能：研究人员惊喜地发现，抑制 H3K18la 不仅能减轻 UCB 诱导的神经元损伤，还能改善 BE 大鼠的长期神经功能。经过 OX 处理的 BE 大鼠，在 Morris 水迷宫测试中表现更好，这说明它们的空间学习和记忆能力得到了改善，就像给受损的大脑神经功能 “充了电”910。

综合来看，这项研究揭示了一种全新的分子机制，即 H3K18la/NOD2 轴调节 UCB 诱导的神经炎症。这一发现为我们理解星形胶质细胞的代谢 - 表观遗传调控提供了重要补充，也为治疗神经炎症相关疾病提供了潜在的新策略 —— 抑制星形胶质细胞中的糖酵解或许能成为对抗胆红素脑病等疾病的有效方法。

不过，研究也存在一些局限性。比如，NOD2 还受到 DNA 甲基化和组蛋白乙酰化的调节，这两种表观遗传修饰与组蛋白乳酸化之间的相互作用尚未探究；而且，星形胶质细胞与中枢神经系统（CNS）中其他细胞的相互作用在本研究中也未涉及。未来的研究可以朝着这些方向深入探索，进一步完善我们对胆红素脑病发病机制的认识，为开发更有效的治疗方法奠定基础。