基于 CT 影像组学的联合模型预测肺腺癌 ALK 突变及生存预后

研究人员为预测肺腺癌 ALK 突变及生存预后，开展瘤内和瘤周 CT 影像组学研究，构建联合模型并获有效结果。

　　肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌占比 85%，其中肺腺癌又是主要的组织学亚型。近年来，靶向治疗和免疫治疗显著改善了肺腺癌患者的生存率，但不同基因突变状态的患者对治疗的反应差异较大。间变性淋巴瘤激酶（ALK）是肺腺癌重要的驱动基因和治疗靶点，ALK 突变患者对 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）治疗反应良好，但对免疫治疗可能反应不佳。因此，治疗前检测 ALK 突变状态对于临床制定精准治疗方案至关重要。

目前，检测 ALK 突变常用的方法是组织或细胞学标本检测，但这种方法具有侵入性，且肿瘤异质性会导致采样误差，影响检测准确性。传统的 CT 特征在评估 ALK 突变时缺乏客观定量指标，评估主观性强。而影像组学可将传统图像转化为高维定量图像特征数据，深入探索肿瘤的生物学特性和异质性，但此前相关研究多集中于瘤内区域，忽视了瘤周区域的潜在价值。

为了解决这些问题，温州医科大学附属第五医院、宁波大学附属人民医院、嘉兴市第一医院和温州医科大学附属第六医院的研究人员开展了一项多中心研究。该研究旨在评估从瘤内和瘤周区域提取的 CT 影像组学特征在预测肺腺癌患者 ALK 突变中的表现，开发并验证一种稳定、准确且无创的 ALK 突变状态预测模型，并探究该模型对肺腺癌患者无进展生存期（PFS）的影响。研究成果发表在《Cancer Imaging》杂志上。

研究人员开展本研究用到的主要关键技术方法如下：

1. 样本选取：回顾性收集了来自四家医院的 505 例符合条件的肺腺癌患者数据，分为训练集、3 个验证集和 PFS 集。通过免疫组化染色确定 ALK 突变状态，并收集患者的临床信息。
2. 影像获取与评估：所有患者接受胸部非增强 CT 扫描，由两名经验丰富的诊断医师评估 CT 图像，收集常规 CT 特征。
3. 影像组学特征提取与选择：使用 ITK-SNAP 软件手动勾勒肿瘤轮廓，获取肿瘤体积（GTV），并自动扩展 GTV 得到不同瘤周区域（GPTV₃、GPTV₆、GPTV₉、GPTV₁₂、GPTV₁₅ ）的感兴趣区域。利用 Python 的 “Pyradiomics” 开源包提取影像组学特征，经标准化和特征选择后，构建影像组学模型123。
4. 模型构建与评估：构建 6 个独立的影像组学签名，结合临床因素建立临床模型和联合模型。通过受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线、决策曲线分析（DCA）等评估模型性能。

研究结果如下：

1. 患者特征与临床模型构建：患者平均年龄 59 岁，40.59% 为男性，21.19% 的患者 ALK 阳性。临床 TNM 分期和胸膜凹陷征是 ALK 阳性的独立预测因素，用于建立临床模型4。
2. 特征提取与选择：从各 VOI 中提取了 2804 个影像组学特征，大部分特征具有良好的重复性。经特征选择后，确定了各区域用于构建模型的最优特征数量。
3. 影像组学模型建立：在所有区域的影像组学签名中，GPTV₃影像组学签名表现最佳，基于支持向量机（SVM）的 GPTV₃影像组学模型具有最高的平均 AUC（0.811）和平均准确率（77.17%），被选为最佳影像组学模型，用于计算 GPTV₃-Rad-score5。
4. 联合模型的开发、评估与临床应用：将 GPTV₃-Rad-score、临床 TNM 分期和胸膜凹陷征纳入联合模型并可视化成列线图。联合模型在预测 ALK 阳性方面表现优于临床模型，校准曲线显示预测与实际观察一致性良好，DCA 结果表明联合模型具有更好的净效益。亚组分析显示联合模型在不同性别和吸烟史亚组中均具有稳健的预测性能6。
5. 联合模型的预后价值：在接受 ALK-TKI 治疗和免疫治疗的患者中，联合模型的预测得分与 PFS 时间存在显著相关性。接受 ALK-TKI 治疗的患者中，高风险组 PFS 更长；接受免疫治疗的患者中，低风险组 PFS 更长789。

研究结论和讨论部分指出，本研究构建的基于 GPTV₃的联合模型能有效挖掘肿瘤特征，预测肺腺癌患者的 ALK 突变状态，并对接受 ALK-TKI 治疗和免疫治疗患者的 PFS 进行分层。这为临床制定个性化治疗策略提供了重要工具，有助于提高患者的管理水平。然而，本研究也存在一些局限性，如回顾性研究可能存在选择偏倚、仅使用非增强 CT、样本的人口统计学和种族局限性、手动分割影像组学特征耗时耗力以及对 TNM 分期划分不够细致等。未来研究需要进行前瞻性试验，扩大样本量，探索使用增强 CT，并结合自动化图像分割技术，进一步优化模型。

总之，本研究为肺腺癌的精准治疗提供了新的思路和方法，具有重要的临床意义和应用价值。