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为探究肝癌（HCC）索拉非尼耐药机制，研究人员构建细胞系研究，发现相关通路，助力治疗。
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是常见的原发性肝脏恶性肿瘤，严重威胁人类健康。目前，肝癌的治疗手段多样，但对于晚期肝癌患者，索拉非尼是常用药物之一。索拉非尼作为一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成、细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡。然而，令人困扰的是，部分患者在使用索拉非尼后会产生耐药性，这使得药物疗效大打折扣，患者的总体生存率降低。据了解，仅有约 30% 的患者能从索拉非尼治疗中获益，且这部分患者通常在 6 个月内就会产生耐药。因此，深入探究肝癌对索拉非尼耐药的机制迫在眉睫，这对于揭示肝癌治疗耐药的普遍机制、开发新的治疗方法具有重要意义。
广西医科大学第五附属医院等机构的研究人员针对这一难题展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cancer Cell International》上，为肝癌的治疗带来了新的希望。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，从现有的 HepG2 和 Huh7 细胞系构建了索拉非尼耐药（SR）和敏感（SS）细胞系。接着，通过 RNA 测序获得基因表达谱，利用多种生物信息学分析方法，如加权基因共表达网络分析（WGCNA）、基因集富集分析等，深入探究差异表达基因（DEGs）及其相关通路和生物学过程。同时，结合癌症基因组图谱（TCGA）数据进行生存分析，全面揭示索拉非尼耐药的潜在机制。
在研究结果方面：
- 差异表达 RNA：研究人员对索拉非尼耐药和敏感的肝癌细胞系进行基因表达谱分析，发现与索拉非尼敏感的肝癌细胞相比，耐药细胞中存在大量差异表达的 RNA。在 HepG2 样本中，有 181 个差异表达的 circRNA、376 个差异表达的 miRNA、181 个差异表达的 lncRNA 和 6920 个差异表达的 mRNA；在 Huh7 样本中，差异表达的数量更多，分别为 596 个 circRNA、596 个 miRNA、596 个 lncRNA 和 10,823 个 mRNA。这些差异表达的 RNA 为后续探究耐药机制提供了重要线索。
- 潜在耐药通路：通过对差异表达 mRNA 的分析，研究人员确定了与耐药相关的关键基因模块。这些模块中的基因参与了 DNA 复制、血管生成、细胞周期调控等生物学过程，并且涉及细胞周期、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路（mTOR）和 RNA 降解等京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路。这表明这些通路在索拉非尼耐药过程中发挥着重要作用。
- 耐药核心机制：进一步探究通路基因、转录因子（TFs）、lncRNA、circRNA 和 miRNA 之间的潜在相互作用后，研究发现 circ_SPECC1 可调节 miRNA hsa-let-7c-5p，而 hsa-let-7c-5p 又能调节细胞周期蛋白依赖性激酶 1（CDK1）、 polo 样激酶 1（PLK1）以及 Janus 激酶 - 信号转导子和转录激活子信号通路（JAK-STAT）中的白细胞介素 13 受体 α1（IL13RA1）的表达。这一调控网络揭示了索拉非尼耐药的潜在机制。
- 与肝癌生存相关的基因：结合 TCGA 数据进行生存分析，研究人员发现 miR-18a-5p 和丝裂原活化蛋白激酶激酶 4（MAP2K4）的表达水平与肝癌患者的生存显著相关。高表达的 miR-18a-5p 和 MAP2K4 与患者较短的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）相关，这意味着它们可能作为预测肝癌患者预后和对索拉非尼耐药的生物标志物。
研究结论和讨论部分指出，circ_SPECC1、hsa-let-7c-5p、细胞周期和 JAK-STAT 信号通路等可能参与了肝癌细胞对索拉非尼的耐药过程。这一发现为理解肝癌索拉非尼耐药机制提供了新的视角，为开发克服耐药的新策略奠定了基础。尽管该研究主要基于生物信息学和有限的细胞培养实验，还需要更多临床样本进行验证，但研究已明确了一些值得进一步研究的基因和通路，为后续研究指明了方向。
总之，这项研究成果对于肝癌的治疗具有重要的意义，有望推动肝癌治疗领域的进一步发展，为改善肝癌患者的预后带来新的希望。
