Galectin-3（GAL3）：糖原累积病III型肌肉损伤的新型生物标志物

《Cell Death Discovery》：Galectin-3: a novel biomarker of glycogen storage disease type III

本期推荐：法国研究团队针对糖原累积病III型（GSDIII）缺乏有效生物标志物的难题，通过人类诱导多能干细胞（hiPSC）分化的骨骼肌细胞（skMt）、小鼠模型和患者肌肉活检的多维度研究，首次发现galectin-3（GAL3）在病理状态下显著上调，并经AAV基因治疗后恢复正常表达。该研究为GSDIII的诊疗监测和基因治疗效果评估提供了新型分子靶标，相关成果发表于《Cell Death Discovery》。

　　

糖原累积病是一组由糖原代谢异常引发的遗传性疾病，其中III型（GSDIII）因AGL基因突变导致糖原脱支酶（GDE）缺陷，引发肝脏和骨骼肌中异常糖原堆积。虽然儿童期主要表现为肝病症状，但随年龄增长，进行性肌病成为成年患者的主要负担。目前临床面临两大困境：缺乏特异性生物标志物来监测疾病进展，以及基因治疗中因GDE基因过大（5kb）难以装入单个腺相关病毒（AAV）载体。法国Istem/CECS与Genethon的研究团队通过创新性研究，不仅为GSDIII诊疗带来突破性进展，更为其他神经肌肉疾病的生物标志物开发提供了新思路，相关成果发表在《Cell Death Discovery》。

研究团队采用三大关键技术：1）hiPSC定向分化为骨骼肌细胞（skMt）构建人类疾病模型，通过葡萄糖饥饿诱导糖原累积表型；2）整合人类skMt与Agl^-/-小鼠模型的RNA测序数据进行交叉分析；3）在基因治疗（AAV-hGDE联合雷帕霉素）的小鼠模型和患者肌肉活检中验证候选标志物。

研究结果部分，"Phenotypical characterization of CTRLs and GSDIII^Patients skMt"显示，GSDIII患者来源的skMt在葡萄糖饥饿5天后，糖原含量较对照组显著升高（PAS染色和酶学法验证），且Western blot证实GDE蛋白完全缺失。"Bulk RNA sequencing analysis"通过转录组分析发现116个差异表达基因（DEGs），其中LGALS3（编码GAL3）是蛋白互作网络的核心节点。"Enrichment analysis"显示GAL3参与细胞外基质重构、钙离子结合等通路。"Cross-analysis"将人类数据与小鼠模型（GSE232166）交叉验证，锁定7个共有基因，qPCR证实GPNMB和LGALS3在人和小鼠模型中均显著上调。"LGALS3 up-regulation confirmed at the protein level"最终在三个层面验证：人类skMt中GAL3蛋白增加2.5倍，Agl^-/-小鼠肌肉中升高3倍，且经基因治疗后回落至正常水平；临床样本分析显示3例GSDIII患者肌肉活检的GAL3表达均高于健康对照。

讨论部分指出，GAL3作为β-半乳糖苷结合蛋白，可能通过调节自噬溶酶体通路（如激活TFEB转录因子）参与糖原清除。该研究首次将GAL3确立为GSDIII肌病的特异性生物标志物，其动态变化可反映基因治疗效果。虽然目前肌肉活检的限制影响了临床转化，但未来探索血清GAL3检测将具重要价值。此外，研究证实hiPSC分化的skMt模型能准确模拟疾病表型，为大规模药物筛选提供了平台。值得注意的是，GAL3在杜氏肌营养不良等疾病中也存在异常，提示其可能作为肌纤维退行的广谱标志物。团队特别强调，与单纯激活自噬（如雷帕霉素）相比，GAL3-TFEB通路调控结合基因治疗可能产生协同效应，这为开发组合疗法提供了新方向。