水与离子结合细胞外基质驱动应力松弛：助力 MRI 检测肿胀相关病理的新突破

《Nature Biomedical Engineering》：Water and ions binding to extracellular matrix drives stress relaxation, aiding MRI detection of swelling-associated pathology

为探究渗透压失调对细胞外基质（ECM）应力松弛材料特性的影响，研究人员以肌腱肿胀为模型开展研究。通过实验发现 ECM 水结合强度可调节细胞微环境，且结合 T1和 T2*映射有望提升 MRI 诊断肿胀相关组织病理的能力，意义重大。相关成果发表在《Nature Biomedical Engineering》上。

　　

在人体的组织世界里，细胞外基质（ECM）就像一个默默奉献的 “大管家”，它不仅为器官提供稳定的支撑，还像脚手架一样帮助细胞找到自己的 “位置”，并负责细胞间短距离和长距离的力传递。水，作为细胞内外微环境的主要成分，在 ECM 中发挥着关键作用，它就像 “润滑剂”，为组织提供扩散性、保持湿润并产生肿胀压力。而蛋白聚糖（PGs）则是调节水含量和水结合的 “小能手”，凭借自身携带的负电荷产生静电效应来实现这一功能。

然而，当身体受到伤害、发生炎症或患上疾病时，这个原本和谐的 “组织世界” 就会被打破。各种病理状况下，如炎症、水肿、某些癌症和瘢痕形成等，都会出现渗透压失衡，导致 ECM 的水结合特性和功能发生异常。以肌腱为例，它主要由水、胶原纤维和 PGs 组成，是研究 ECM 的理想模型。目前，虽然知道 ECM 的弹性和应力松弛特性对细胞行为至关重要，且这些特性的改变可能暗示组织发生病理变化，但渗透压失调如何具体影响 ECM 的应力松弛特性，仍是一个未解之谜。此外，在利用磁共振成像（MRI）检测肿胀相关病理时，虽然能发现健康和发炎肌腱的差异，但对于 T₁和 T₂^*参数产生显著差异的物理原因却知之甚少。为了解开这些谜团，来自德国柏林健康研究所（Berlin Institute of Health at Charité - Universit?tsmedizin Berlin）等多个研究机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Biomedical Engineering》上。

研究人员为了深入探究这一问题，采用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了绵羊新鲜的跟腱组织作为研究对象，将其制备成体外 ECM 模型。在检测手段上，运用定量 MRI 映射技术，通过检测水分子或质子的存在和运动对磁共振信号弛豫的影响，来研究 ECM 的肿胀和水结合变化；利用单轴压缩测试量化 ECM 的弹性和应力松弛特性；借助组织学染色、小角 X 射线散射（SAXS）和高分辨率 MRI 进行多尺度结构分析。

研究结果如下：

• 体内 MRI 扫描揭示病理 ECM 改变：研究人员对一名无症状对照者和一名患有右足中部跟腱病的患者进行体内 MRI 扫描。结果发现，患者患病侧跟腱的 T₁和 T₂值明显高于对照者，且患侧跟腱厚度增加，提示组织肿胀。这表明通过 MRI 扫描 T₁和 T₂参数，能够检测出与肿胀相关的病理 ECM 改变。

• 体外 ECM 模型验证及水结合研究：研究人员以新鲜的绵羊跟腱中段为体外 ECM 模型，对比完整肌腱和解剖后的 ECM 样本的 MRI 弛豫参数，发现两者无显著差异，验证了该模型的有效性。对解剖后的组织样本进行 T₁和 T₂映射研究发现，在低渗（HYPO）和等渗（ISO）溶液中孵育后，样本的 T₁和 T₂值发生变化，表明渗透压环境会影响 ECM 的水结合特性，且 HYPO 条件下 ECM 中强结合水的比例增加，ISO 条件下则有更多的弱结合水。

• ECM 结构受渗透压调制影响：通过组织学染色和高分辨率 MRI 分析发现，HYPO 条件下 ECM 结构发生改变，表现为胶原纤维束间的 PGs 富集区域扩张，这是由于增强的静电排斥导致水的积累增加，说明渗透压调制会改变 ECM 的微观结构。

• ECM 力学受水结合特性调控：对 ECM 样本进行力学性能量化研究，发现 HYPO 条件下 ECM 样本的弹性模量 E 增加，应力松弛加快；ISO 条件下则相反。这表明 ECM 的力学性能受渗透压调节的水结合特性调控，且这种变化与 PGs 的静电效应有关。

• 结合 T₁和 T₂^*映射可区分 ECM 改变：通过分析 T₁、T₂与 ECM 肿胀、力学参数的相关性发现，T₁与肿胀呈正相关，T₂与弹性模量 E 呈负相关，与应力松弛时间 τ_0.65呈正相关。这表明结合 T₁和 T₂^*映射有潜力区分 ECM 肿胀、水结合特性及相关力学性能的改变。

• 组织脱水对 ECM 的影响：研究人员用聚乙二醇（PEG）对 ECM 样本进行脱水处理，发现脱水会导致样本肿胀减少、弹性模量 E 增加、T₁降低、T₂显著增加。这表明组织脱水对 ECM 力学和 T₂信号有不同影响，结合 T₁和 T₂^*映射有可能区分由渗透压和肿胀相关的 ECM 改变。

• 离子扩散对 ECM 性能的调节：研究发现，随着基线渗透压降低，ECM 样本的离子流出增加，弹性模量 E 增加，应力松弛加快。通过 SAXS 分析发现，胶原纤维在 HYPO 和 ISO 条件下未发生轴向收缩，且 HYPO 条件下胶原分子的侧向间距略有增加。同时，研究还发现 PGs 在调节 ECM 力学性能中起重要作用，单价离子的扩散会影响 PGs 的电荷效应，进而调节 ECM 的弹性和应力松弛特性。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，炎症或损伤引起的组织肿胀会导致 ECM 特性发生改变，他们的研究揭示了渗透压环境对 ECM 肿胀、水结合和力学性能的调节机制，明确了 PGs 在调节水结合和 ECM 弹性、应力松弛特性中的关键作用。此外，结合 T₁和 T₂^*映射的方法，有望用于非侵入性检测与肿胀、水结合或渗透压环境失调相关的组织病理变化，为临床诊断和治疗提供重要依据。例如，在跟腱病的治疗中，医生可以根据这些检测结果，更准确地判断病情，制定个性化的治疗方案，如物理治疗或手术干预。同时，该研究也为开发基于合成生物材料的疗法提供了理论支持，有助于推动组织工程领域的发展。然而，研究也存在一定的局限性，体外模型仅考虑了部分参数，无法完全模拟体内病理退化过程中 ECM 的所有变化。未来的研究需要进一步探讨 ECM 组成和结构的复杂性、细胞的贡献与渗透压特性及定量 MRI 参数之间的关系，以更深入地理解组织病理变化的机制，为临床治疗提供更有效的策略。