《Nature Metabolism》GDF15通过脂肪组织脂解作用调控焦虑行为的分子机制

GDF15 links adipose tissue lipolysis with anxiety

本期推荐：研究人员揭示了β肾上腺素能受体(β-AR)通过激活脂肪组织脂解作用(ATGL)促进巨噬细胞分泌GDF15，进而通过其受体GFRAL调控急性应激诱导的焦虑行为。该研究阐明了外周代谢与中枢行为调控的新通路，为焦虑障碍治疗提供了新靶点。

　　

在现代社会，焦虑障碍已成为影响近30%西方人群的常见精神疾病。传统观点认为，焦虑主要由中枢神经系统调控，特别是去甲肾上腺素能神经元的活动。然而临床观察发现，外周β受体阻滞剂能缓解焦虑症状，暗示存在未知的外周信号传导机制。这一现象引发了科学家的浓厚兴趣：是否存在某种外周代谢因子，能够将脂肪组织的能量代谢状态传递给大脑，进而调控焦虑行为？

McMaster大学的研究团队在《Nature Metabolism》发表的重要研究揭开了这一谜题。研究人员发现，肾上腺素(epinephrine)和急性束缚应激能显著诱导白色脂肪组织(gWAT)分泌生长分化因子15(GDF15)，这种作用依赖于β₃肾上腺素能受体(β₃-AR)和脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)的激活。通过构建多种基因修饰小鼠模型，研究证实GDF15通过其特异性受体GFRAL作用于脑干，进而激活中央杏仁核和终纹床核等焦虑相关脑区，最终调控应激诱导的焦虑样行为。这一发现为理解代谢-行为轴提供了全新视角，也为焦虑障碍的治疗提供了潜在新靶点。

研究采用了多项关键技术：1) 构建β₁/β₂/β₃肾上腺素能受体三重敲除(BR^-/-)和脂肪细胞特异性ATGL敲除(AdATGL^-/-)小鼠模型；2) 单细胞RNA测序分析脂肪组织巨噬细胞亚群；3) 行为学测试包括开场实验和明暗箱实验；4) 免疫荧光检测c-Fos表达以评估神经元激活；5) 孟德尔随机化分析人类GDF15与焦虑的关联。

心理应激通过β肾上腺素能信号增加GDF15"部分显示，肾上腺素处理使gWAT中Gdf15 mRNA表达增加8倍，血清GDF15水平升高近5倍。值得注意的是，这种效应在BR^-/-小鼠中完全消失，证实了β肾上腺素能受体的必要性。急性束缚应激也能增加血清GDF15，而慢性单独饲养则无此效果，提示GDF15主要参与急性应激反应。

ATGL对β肾上腺素能诱导的GDF15至关重要"部分发现，CL316,243(β₃-AR激动剂)处理能增加野生型小鼠血清非酯化脂肪酸和GDF15水平，但在AdATGL^-/-小鼠中这些效应完全消失。有趣的是，尽管离体培养的脂肪细胞不分泌GDF15，但脂肪组织基质血管组分(SVF)特别是F4/80⁺巨噬细胞中Gdf15表达显著升高，表明存在脂肪细胞-巨噬细胞间的跨细胞通讯。

巨噬细胞是血清GDF15的主要来源"部分通过单细胞RNA测序揭示，Gdf15主要在M2样(CD163⁺/Arg1⁺)巨噬细胞中表达。体外实验证实，棕榈酸(palmitate)能特异性诱导M2样巨噬细胞分泌GDF15，这一过程可能通过PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)介导。值得注意的是，肾上腺素不能直接刺激巨噬细胞分泌GDF15，说明其作用是通过脂肪细胞脂解释放的脂肪酸间接实现的。

GDF15通过GFRAL促进焦虑样行为"部分显示，肾上腺素或束缚应激诱导的焦虑行为在Gfral^-/-小鼠中完全消失。药理性GDF15处理能激活中央杏仁核和终纹床核等焦虑相关脑区，并部分激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。这些效应不伴随运动能力改变，且反复给药不会产生耐受性，表明GDF15-GFRAL信号具有持续调控焦虑的潜力。

该研究首次阐明了脂肪组织脂解-GDF15-GFRAL轴在急性应激诱导焦虑中的核心作用。从机制上看，心理应激激活交感神经系统，通过β肾上腺素能受体刺激脂肪细胞脂解，释放的脂肪酸(特别是棕榈酸)激活脂肪组织M2样巨噬细胞分泌GDF15，后者通过脑干GFRAL受体神经元投射到多个焦虑相关脑区，最终产生行为学改变。这一发现不仅为理解代谢-行为交互提供了新范式，也为焦虑障碍的治疗提供了新思路：靶向GDF15-GFRAL信号通路可能成为缓解急性应激相关焦虑的新策略。值得注意的是，该研究还揭示了代谢紊乱与精神疾病间的潜在联系，为"代谢性精神病学"这一新兴领域提供了重要理论基础。