《Cell Research》：Why resident microglial-like cells were missed in the peripheral nervous system
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在中枢神经系统（CNS）免疫细胞研究备受关注的背景下，此前认为外周神经系统（PNS）不存在常驻类小胶质细胞。研究人员开展关于 PNS 中免疫细胞的研究，发现 PNS 存在类小胶质细胞，这为 PNS 疾病研究开辟新方向。
长久以来，在生命科学的神秘版图里，神经系统中的免疫细胞一直是科学家们热切探索的领域。尤其是中枢神经系统（CNS）中的免疫细胞，它们在健康与疾病状态下所扮演的角色，就像一把神秘的钥匙，吸引着无数科研人员试图解开其中的奥秘。过去十年间，相关研究取得了不少重要突破，人们发现 CNS 中的常驻小胶质细胞和血源性巨噬细胞不仅来源不同，功能也大相径庭。小胶质细胞作为 CNS 的常驻免疫细胞，源于髓系谱系，在胚胎发育早期从卵黄囊迁移而来，并且在后续的生命历程中，主要通过自我更新来维持数量，而非依赖血液中迁移来的单核细胞分化 。然而，当 CNS 遭遇病理状况时，小胶质细胞就像是疲惫的战士，会出现耗竭甚至衰老的情况，此时就需要单核细胞来源的巨噬细胞来 “支援”。
在对 CNS 免疫细胞深入研究的同时，外周神经系统（PNS）中的免疫细胞却被忽视了。以往在啮齿动物身上进行的研究让大家一度认为，PNS 中并不存在常驻类小胶质细胞。可是，外周神经中常驻巨噬细胞的自我更新现象又暗示着 PNS 免疫细胞的复杂性。这种认知上的矛盾，就像一团迷雾，笼罩在科研人员心头，驱使他们迫切地想要揭开 PNS 免疫细胞的真实面目，看看其中是否隐藏着不为人知的秘密。
为了驱散这团迷雾，来自以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项针对 PNS 免疫细胞的研究，重点聚焦于寻找 PNS 中是否存在类似小胶质细胞的细胞群体 。研究结果令人惊喜，他们发现了一种新型的 PNS 常驻髓样细胞群体，将其命名为类小胶质 PNS 细胞。这一发现意义非凡，它打破了以往人们对 PNS 免疫细胞的固有认知，为后续研究 PNS 相关疾病开辟了全新的方向，有望让科学家们从全新的角度去理解和攻克 PNS 疾病。该研究成果发表在《Cell Research》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种先进的技术方法。首先，通过 TAC-seq 和 ChIP-seq 技术对细胞进行分析，深入探究细胞的特征和基因表达调控机制。其次，采用时间分辨单细胞 RNA 测序技术，对来自人类卵黄囊、胚胎、头部、脊髓和背根神经节（DRG）不同发育阶段的造血细胞进行研究，以了解细胞的发育轨迹和变化规律 。此外，还通过对不同物种，包括人类、猴子、猪和啮齿动物的样本进行研究，对比分析不同物种间的差异。
下面来看具体的研究结果：
- 发现类小胶质 PNS 细胞的存在：研究人员在包括人类、猴子和猪等高等物种的背根神经节（DRG）中发现了类小胶质细胞，然而在啮齿动物中却并未发现 。这些细胞表达小胶质细胞的特征标记 P2YR12 和 SALL1，并且主要分布在神经元的胞体前区域。这一发现打破了以往认为 PNS 中不存在类小胶质细胞的观点，证明了在高等物种的 PNS 中确实存在类似小胶质细胞的群体。
- 明确细胞相似性：通过 TAC-seq 和 ChIPseq 分析表明，PNS 类小胶质细胞与小胶质细胞的相似性比与边界相关巨噬细胞更高 。研究还揭示了小胶质细胞和 PNS 类小胶质细胞之间具有相似的特征和表观遗传图谱，这意味着它们可能有着相似的起源和分化途径。这一结果进一步加深了人们对 PNS 类小胶质细胞本质的认识，为理解其功能提供了重要线索。
- 探索细胞发育规律：利用时间分辨单细胞 RNA 测序技术，对不同发育阶段的造血细胞进行研究，发现 PNS 类小胶质细胞的丰度与神经元胞体的大小相关 。这一发现为研究 PNS 类小胶质细胞的发育机制提供了新的视角，有助于深入了解其在神经系统发育过程中的作用。
最后，归纳研究结论和讨论部分。研究人员成功发现了 PNS 中的类小胶质细胞，明确了它们与小胶质细胞的相似性以及在发育过程中的一些规律 。这一发现强调了在研究神经系统相关疾病时，不能仅仅依赖于传统的小动物模型，因为不同物种之间存在差异。此外，这一发现也为 PNS 相关疾病的研究打开了新的大门，可能会促使科研人员开发出更具针对性的治疗方法，为那些受 PNS 疾病困扰的患者带来新的希望。未来，研究人员还需要进一步探索 PNS 类小胶质细胞的功能以及它们与其他细胞之间的相互作用机制，深入研究其在 PNS 疾病发生发展过程中的具体作用，从而推动 PNS 疾病治疗领域的进步。
