果蝇非肌肉肌球蛋白II Zipper功能缺失诱导凋亡依赖性代偿增殖的机制研究

本研究针对非肌肉肌球蛋白II Zipper（Zip）在细胞稳态中的调控机制展开探索。研究人员通过果蝇模型，利用UAS-GFP-zip DN（显性负效突变体）干扰Zip功能，发现其缺失导致细胞连接蛋白（Cadherin、Actin、Armadillo）表达紊乱，触发caspase级联反应（Dronc-JNK-Wg通路）介导的凋亡，并激活周边细胞代偿增殖。该研究揭示了Zip通过维持细胞骨架-黏附网络平衡调控组织再生的新机制，为理解发育异常和肿瘤发生提供理论依据。

　　

在生命体的发育和稳态维持过程中，细胞凋亡（Apoptosis）与增殖的精确调控如同精密的交响乐，任何音符的错位都可能导致疾病的发生。非肌肉肌球蛋白II（Non-muscle myosin II, NM II）作为细胞骨架的"分子马达"，在细胞迁移、形态维持和信号传导中扮演核心角色。然而，这个关键蛋白如何参与凋亡与增殖的平衡调控，始终是未解之谜。近期，来自国内的研究团队通过果蝇模型揭开了这一谜题的重要篇章，相关成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》。

研究团队聚焦于果蝇的非肌肉肌球蛋白II Zipper（Zip），利用遗传学手段和分子生物学技术展开探索。通过构建UAS-GFP-zip DN转基因果蝇（显性负效突变体），结合组织特异性Gal4驱动系统，在幼虫翅原基（wing imaginal disc）中特异性干扰Zip功能。采用免疫荧光染色检测细胞连接蛋白（Cadherin、Phalloidin标记的Actin、Armadillo）和凋亡标志物（cDcp-1），辅以PH3染色评估细胞增殖。通过RNAi靶向沉默关键基因（Dronc、Wg等）并结合puc-lacZ报告系统验证JNK通路活性，系统解析了Zip功能缺失后的分子级联反应。

Loss of Zip leads to compromised epithelial integrity
研究首先发现，Zip功能抑制导致翅原基上皮结构严重破坏。细胞连接蛋白Cadherin和Armadillo（β-catenin同源物）的连续性分布被破坏，Actin细胞骨架网络紊乱，表明Zip对维持细胞-细胞黏附至关重要。这种黏附缺陷触发了细胞凋亡程序，表现为效应caspase cDcp-1活性显著升高。

关键机制解析
深入研究发现，Zip缺失诱导的凋亡伴随代偿增殖现象（PH3阳性细胞增加）。这种"凋亡-增殖耦合"效应由起始caspase Dronc而非效应caspase Drice/Dcp-1介导。Dronc通过双重作用机制：一方面激活经典凋亡通路，另一方面独立启动JNK信号级联，促使促增殖因子Wingless（Wg）在组织中扩散，刺激周边细胞分裂。这一发现揭示了Dronc在凋亡信号转导中的"分叉"功能——既能执行细胞清除程序，又能释放组织再生信号。

讨论与意义
该研究首次阐明Zip通过"细胞骨架-黏附-凋亡-增殖"轴调控组织稳态的完整机制：Zip缺失→细胞连接解体→Dronc激活→（1）cDcp-1介导凋亡；（2）JNK-Wg通路触发代偿增殖。这一发现不仅拓展了对NM II非运动功能的认识，更揭示了细胞骨架损伤感应与组织修复的分子偶联机制。在医学层面，为理解癌症治疗中常见的"凋亡抵抗"现象（肿瘤细胞通过类似机制激活代偿增殖）提供了新视角。研究还提示，靶向Dronc-JNK-Wg通路可能成为干预病理性代偿增殖（如肿瘤复发）的潜在策略。

值得注意的是，该模型与果蝇眼组织中的Hh依赖机制形成鲜明对比，表明不同组织可能存在特异的"凋亡-增殖"转换通路。这种组织特异性调控的进化意义，将成为未来研究的重要方向。