综述：p53肿瘤抑制因子的多功能脯氨酸富集结构域

这篇综述系统总结了p53蛋白的脯氨酸富集结构域（PRD）近30年的研究进展，重点阐述了其在DNA结合、转录调控、蛋白稳定性维持及蛋白互作（如与MDM2、ASPPs、PIN1等）中的核心作用，揭示了PRD多态性（Pro72/Arg72）与癌症风险的关联，并探讨了靶向PRD（如PEPD-p53复合物）的癌症治疗新策略。

　　

p53及其PRD结构域概述

作为“基因组守护者”，p53由393个氨基酸组成，包含转录激活域（TAD1/2）、DNA结合域（DBD）、核定位信号（NLS）等多个功能域。其中PRD位于N端（人类p53中为64-94位氨基酸），含12个脯氨酸和5个PXXP基序（SH3结构域结合位点），其长度定义在不同研究中存在差异（17-32个氨基酸）。值得注意的是，PRD在物种间保守性较低，例如小鼠p53仅含2个PXXP基序。

PRD在p53生物学功能中的多重角色

DNA结合调控：PRD通过构象调节增强p53对特异性DNA序列的识别能力。尽管体外实验显示PRD（80-93位氨基酸）可能抑制DNA结合，但细胞实验表明PRD缺失突变体（如Δ62-91）会削弱p53与p21、PIG3等靶基因启动子的结合，提示PRD对DNA结合的调控具有环境依赖性。

转录功能调控：PRD缺失导致p53靶基因激活的差异性变化。例如，Δ62-91突变体对p21、MDM2的诱导能力保留，但对PIG3的激活完全丧失。这种选择性调控可能与PRD介导的p300/CBP招募及组蛋白乙酰化修饰相关。

非转录依赖性凋亡：PRD（尤其是Arg72变体）通过促进p53线粒体定位，直接与BCL-2家族蛋白（如BAK/BAX）互作，释放细胞色素c。实验显示，Δ62-91突变体完全丧失线粒体促凋亡活性，而PIN1对Thr81-Pro82的异构化可增强该过程。

PRD与蛋白稳定性及互作网络

PRD通过双重机制稳定p53：1）抑制MDM2介导的泛素化降解（如Δ62-91突变体与MDM2结合增强）；2）通过mSin3A、XAF1等蛋白阻断蛋白酶体途径。关键互作伙伴包括：

• ASPP家族：ASPP1/2通过PRD和DBD双位点结合增强p53促凋亡活性，而iASPP优先结合Pro72变体形成抑制。
• FAK：其与PRD（65-71位氨基酸）结合抑制p53转录活性，靶向该互作的穿透肽显示抗癌潜力。
• PEPD：与PRD结合形成“分子开关”，解离后可激活野生型p53甚至重构突变体p53（如R175H）的抑癌功能。

PRD多态性与癌症关联

Pro72Arg多态性：Arg72变体因更强的线粒体定位和iASPP逃逸能力，表现出更高效的凋亡诱导活性。临床数据显示，Pro72/Pro72基因型与肝癌风险升高（OR=3.20）、乳腺癌化疗耐药相关，而Arg72/Arg72则与食管鳞癌易感性相关。

PRD突变罕见性：仅0.4%的p53癌症突变位于PRD邻近区域（55-100位氨基酸），关键位点（如72、82、89位）突变会破坏PXXP基序或PIN1结合，导致转录活性下降。

治疗启示与未来方向

PRD的“蛋白互作枢纽”特性为癌症治疗提供新靶点：

1. PEPD-p53调控轴：破坏该复合物可同时激活野生型和突变体p53的抑癌功能；
2. FAK抑制肽：靶向PRD-FAK互作恢复p53转录活性；
3. 多态性个体化治疗：Arg72变体患者或对线粒体靶向疗法更敏感。未来需解决PRD突变体模型的局限性，并探索细胞微环境对PRD功能的影响。