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研究人员针对 PROTAC 作为抗体有效载荷时，因其较大尺寸和高疏水性影响抗体稳定性，进而影响体内性能的问题，开展了基于 THIOMAB 方法的研究。结果显示构建的 J591 DAC 在癌细胞中有良好活性和疗效，为相关抗体偶联物设计提供范例。
在生命科学和医学领域，治疗疾病的方法不断推陈出新。蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）作为新兴的治疗手段，备受关注。它能精准地使细胞内特定的靶蛋白发生降解，这一特性让其有望成为攻克多种疾病的 “利器”。与传统化学毒素相比，PROTACs 有着诸多优势，比如具有催化特性，能够持续高效地发挥作用，而且选择性极高，这就意味着在治疗过程中可以有效避免对全身其他正常组织产生毒性，就像给药物装上了 “导航系统”，精准地打击病变细胞。
然而，PROTACs 并非十全十美。当它作为抗体的有效载荷时，问题就出现了。PROTACs 相对较大的体积，加上其高疏水性，使得抗体的稳定性面临严峻挑战。想象一下，抗体就像一艘在体内 “航行” 的小船，而 PROTAC 这个 “货物” 又大又重，还不 “亲水”，小船在 “航行” 过程中自然就容易 “摇晃”，这严重影响了它在体内的治疗效果，使得 PROTACs 在实际应用中的进展受阻。
为了解决这一难题，研究人员开始了探索之旅。虽然文中未明确指出研究机构，但他们针对 PROTACs 作为抗体有效载荷时的稳定性问题，开展了深入研究。研究人员以高度疏水的 GNE-987 作为模型 PROTAC，运用 THIOMAB 方法，尝试降低偶联物的疏水性，同时还要保证其治疗效果不受影响。最终，他们成功构建出了降解剂 - 抗体偶联物（J591 DAC）。实验结果令人振奋，J591 DAC 在前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的癌细胞中，能够依赖抗原使 BRD4 蛋白发生降解，并且展现出强大的细胞毒性活性。不仅如此，在小鼠模型实验中，这种携带两个高度疏水 PROTACs 的 J591 DAC，在血液中停留的时间很长，抑制肿瘤生长的效果显著。这一研究成果为构建含有高疏水性有效载荷的抗体偶联物提供了成功范例，为后续的药物研发开辟了新的道路，也让人们在攻克癌症等疾病的征程上看到了新的希望，该研究成果发表在《Bioconjugate Chemistry》杂志上。
研究人员在此次研究中运用了几种关键技术方法。首先是计算机辅助设计（in silico）方法，通过这种方法在抗体上筛选疏水性较低的位点，为后续偶联做准备；其次使用了稳定的四肽 - 氨基甲氧基连接子，用于连接 PROTAC 有效载荷和抗体，保证偶联物的稳定性 。
1. 基于计算机辅助设计（in silico）选择抗体位点：研究人员利用 in silico 方法，对抗体进行分析，找到其中疏水性相对较低的位点。这一步就像是在地图上精准定位，为后续的偶联操作确定了合适的 “停靠点”，为构建稳定的偶联物奠定了基础。
2. 构建降解剂 - 抗体偶联物（J591 DAC）：采用稳定的四肽 - 氨基甲氧基连接子，将 PROTAC 有效载荷与抗体进行连接，成功构建出 J591 DAC。这种连接方式保证了偶联物的稳定性，使其在后续实验中能够正常发挥作用。
3. J591 DAC 在癌细胞中的活性研究：通过对 PSMA 阳性癌细胞的实验研究发现，J591 DAC 能够展现出抗原依赖的 BRD4 降解作用，并且具有强大的细胞毒性活性。这表明构建的 J591 DAC 能够精准地作用于癌细胞，实现对癌细胞的有效打击。
4. J591 DAC 在小鼠模型中的疗效研究：在小鼠模型实验中，携带两个高度疏水 PROTACs 的 J591 DAC 表现出较长的血液保留时间和强大的抗肿瘤功效。这一结果为 J591 DAC 未来应用于临床治疗提供了有力的实验依据。
研究结论表明，运用 THIOMAB 方法，结合 in silico 技术筛选抗体位点和稳定连接子构建的 J591 DAC，在癌细胞治疗方面展现出良好的效果，在体内实验中也表现出色。这一研究成果意义重大，为设计和构建含有高度疏水有效载荷的抗体偶联物提供了可靠的方法和范例，有助于推动基于 PROTAC 的抗体偶联物在癌症治疗等领域的进一步发展，为未来攻克更多难治性疾病带来了新的思路和希望。同时，也为后续研究如何优化抗体偶联物的设计、提高其治疗效果提供了宝贵的经验和参考方向。
