化疗为基础的系统治疗对初诊转移性乳腺癌生物标志物表达的影响及预后意义

为解决化疗后乳腺癌生物标志物动态变化的临床争议，河北沧州中西医结合医院团队开展回顾性队列研究，分析192例初诊转移性乳腺癌(dnMBC)患者化疗为基础的系统治疗(CST)前后ER/PR/HER2/Ki-67表达变化。研究发现Ki-67阳性转化率最高(25.5%)，ER/PR阳性转化与持续HER2/Ki-67阳性提示不良预后，为转移性乳腺癌精准治疗提供动态监测依据。

　　

乳腺癌作为全球女性健康的首要威胁，其转移性病例的治疗尤为棘手。初诊转移性乳腺癌(dnMBC)患者往往需要接受化疗为基础的系统治疗(CST)，但治疗过程中肿瘤生物学特性的动态变化一直是临床难题。尤其令人困惑的是，关键生物标志物如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER2)和增殖指数Ki-67的表达是否会在CST后发生改变，这些变化又将对患者预后产生何种影响。现有研究对此众说纷纭：部分学者认为生物标志物表达保持稳定，而更多证据显示存在显著差异，且这种差异可能与生存结局密切相关。更复杂的是，dnMBC的特殊性在于同时存在原发灶和转移灶，二者可能具有不同的分子特征，这使得治疗反应评估更加困难。

为解答这些关键问题，河北沧州中西医结合医院的研究团队开展了一项严谨的回顾性队列研究，相关成果发表在《The Breast》期刊。研究纳入了2010-2017年间接受CST治疗的192例dnMBC患者，通过医院数据库收集治疗前后的病理学数据，采用免疫组化(IHC)检测ER/PR/HER2/Ki-67表达状态，运用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析生物标志物变化与总生存期(OS)的关系。

研究方法上，研究团队建立了严格的纳入标准：经空心针穿刺活检(CNB)或手术标本确诊、完成至少一个周期CST后再次病理评估、临床资料完整的dnMBC患者。生物标志物判读严格遵循ASCO/CAP指南：ER/PR阳性阈值为≥1%肿瘤细胞核染色，HER2阳性定义为IHC 3+或FISH扩增，Ki-67以20%为临界值。统计分析采用Wilcoxon秩和检验比较连续变量，卡方检验比较分类变量，生存分析使用对数秩检验，一致性评估采用Cohen's Kappa系数。

研究结果部分，表1详细展示了患者基线特征。192例女性患者平均年龄49.1岁，55.2%为Luminal型(HR+/HER2-)，16.7%为HER2富集型(HR-/HER2+)，12.0%为三阴性乳腺癌(TNBC)。经过中位75个月随访，71.9%患者死亡，中位生存期39个月。

生物标志物变化方面，表2显示53.1%患者至少有一种标志物发生改变：ER、PR、HER2和Ki-67的变化率分别为9.9%、17.2%、6.2%和25.5%。Ki-67的阴性转阳性(13.5%)是最常见的改变类型。值得注意的是，ER/PR阳性转化与持续HER2/Ki-67阳性状态均与不良预后显著相关(p<0.001)。生存分析显示，ER持续阳性组5年生存率44.9%，显著高于持续阴性组(16.2%)；PR阳性转阴性组生存率(48.7%)高于阴性转阳性组(18.2%)；HER2阳性转阴性组生存优势最显著(80%)；Ki-67持续阴性组生存率最高(61.9%)。

多因素分析(表3)确认ER阳性转阴性(HR=0.407)、PR持续阴性(HR=3.162)、HER2阳性转阴性(HR=0.179)和Ki-67持续阴性(HR=0.373)是独立预后因素。此外，家族史、初始转移部位和肿瘤分级也显著影响生存(p=0.002, p<0.001, p<0.001)。

讨论部分指出，该研究首次系统评估了dnMBC患者CST后生物标志物的动态变化及其预后价值。与既往研究不同，发现ER/PR阳性转化(而非阴性转化)预示不良预后，这可能与内分泌治疗的高使用率(ER阳性患者91.0%接受治疗)有关。HER2阳性丢失患者展现优异生存率，提示靶向治疗的关键作用。Ki-67的"反弹现象"(治疗后表达升高)可能反映化疗耐药机制。

该研究的临床意义在于：首次证实dnMBC患者CST后生物标志物存在动态演变，特别是Ki-67变化率最高(25.5%)，提示治疗后重新评估的必要性；提出ER/PR阳性转化可作为不良预后的新型预警指标；为临床决策提供依据——对于初始HR阴性患者，治疗后复查可能发现潜在治疗靶点。局限性包括回顾性设计、样本量有限和未评估治疗反应。未来需前瞻性研究验证这些发现，并探索生物标志物动态监测指导治疗调整的实际价值。

这项来自中国的研究为转移性乳腺癌精准治疗提供了重要启示：肿瘤分子特征并非静止不变，治疗过程中的动态监测可能成为改善预后的关键。正如研究者所言，对dnMBC患者而言，CST后的生物标志物复查或将成为优化治疗方案的新契机，特别是为初始HR阴性患者开辟潜在的内分泌治疗机会。这一发现不仅丰富了我们对肿瘤异质性的认识，更将推动乳腺癌诊疗向更精准、更动态的方向发展。