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多发性骨髓瘤（MM）是一种预后较差的 B 细胞恶性肿瘤，与非经典 NF-κB（ncNF-κB）通路激活相关。研究人员探究 p52 调控增强子机制，发现 ATF4 与 p52 互作，招募 p300/CBP 激活致癌增强子，调控 BACH1 促进肿瘤进展，为理解 MM 发病机制提供新视角。
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）作为一种源自骨髓浆细胞的 B 细胞恶性肿瘤，在血液相关癌症中占据着 20% 的比例，严重威胁着人类的健康。它就像隐藏在人体内部的 “恶魔”，促使异常浆细胞在骨髓中不受控制地疯狂增殖，进而产生过量的单克隆免疫球蛋白，也就是 M 蛋白。这些 M 蛋白会引发一系列临床并发症，让患者苦不堪言。
近年来，科学家们发现超级增强子在 MM 的致癌过程中扮演着重要角色，它能够驱动 MM 依赖基因的过度表达，就像给癌细胞的生长提供了源源不断的 “燃料”。比如，组蛋白赖氨酸转移酶 NSD2 在 (4;14) 易位的多发性骨髓瘤中过度表达，它借助超级增强子促进组蛋白伴侣 HJURP 基因的转录激活。而转录因子 p52，作为非经典 NF-κB（ncNF-κB）通路激活的产物，也被证实能通过超级增强子重编程来增强多个 MM 依赖基因的表达。
然而，尽管已经知道 p52 与 MM 的发病机制密切相关，但它究竟是如何调控增强子或超级增强子来推动这些致癌过程的，却一直是个未解之谜。这个谜团就像一层迷雾，笼罩在 MM 研究的道路上，阻碍着科学家们进一步深入了解 MM 的发病机制，也限制了针对 MM 更有效治疗方法的开发。
为了揭开这层迷雾，探索 MM 发病机制背后的秘密，来自未知研究机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们深入剖析 MM 细胞系和患者样本的 H3K27ac ChIP-seq 和 ATAC-seq 数据，试图寻找那些与 p52 协同调控 MM 中激活增强子的潜在转录因子。
经过一系列严谨的研究，他们取得了令人瞩目的成果。研究发现，ATF4 会与 p52 相互作用，形成的复合物能够通过招募组蛋白乙酰转移酶（HATs）p300 和 CBP（CREB 结合蛋白），来介导一部分与 MM 相关增强子的活性。此外，他们还鉴定出了一个受 ATF4:p52 调控的靶基因 BACH1，这个基因处于近端超级增强子的调控之下，它能通过促进细胞周期进程和增殖，在 MM 的肿瘤发生过程中发挥关键作用。这些发现就像一束明亮的光，穿透了笼罩在 MM 研究领域的迷雾，为我们深入理解 MM 肿瘤中异常增强子激活导致疾病进展的机制提供了新的视角，也为开发针对 MM 的创新治疗策略带来了新的希望。该研究成果发表在《Cancer Letters》杂志上。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是对 MM 细胞系（包括多种细胞系，分别来自不同机构）和患者样本进行 H3K27ac ChIP-seq（染色质免疫沉淀测序，用于研究蛋白质与 DNA 的相互作用）和 ATAC-seq（转座酶可及染色质测序，用于分析染色质的可及性）分析，以此来筛选相关转录因子；其次，进行了荧光素酶报告基因检测，用于研究基因表达调控。
下面来详细看看研究结果：
- ATF4 与 p52 在 NF-κB 激活的 MM 细胞致癌过程相关基因的增强子处共结合：之前的研究已经发现，MM 肿瘤中存在导致 ncNF-κB 通路持续激活的致癌突变，像 TRAF3 和 NIK 的反复突变就与 MM 的发病机制有关。研究人员发现，在携带 TRAF3 或 NIK 突变且 NF-κB 活性高的 MM 细胞系中，p52 会结合到假定的活性增强子区域，并且这些 p52 结合的增强子参与驱动基因表达。在此基础上，通过深入研究，他们发现 ATF4 会与 p52 在这些增强子处共结合，这一发现为后续研究两者的协同作用奠定了基础。
- p52 与 ATF4 协同激活超级增强子并调控 BACH1 表达：研究表明，p52 和 ATF4 形成的复合物能够招募 p300/CBP 到超级增强子区域，使得这些超级增强子被激活。被激活的超级增强子又会驱动转录抑制因子 BACH1 的表达。而 BACH1 在 MM 的肿瘤发生过程中扮演着重要角色，它能够促进细胞周期进程和增殖，进而推动肿瘤的发展。
研究结论部分指出，该研究揭示了 ATF4:p52 复合物在多发性骨髓瘤中激活致癌增强子的详细机制，明确了 BACH1 作为关键靶基因在肿瘤发生中的作用。这一成果意义非凡，不仅为理解 MM 的发病机制提供了全新的理论依据，还为开发针对 MM 的靶向治疗策略指明了新方向。例如，未来或许可以针对 ATF4:p52 复合物或 BACH1 设计特异性的抑制剂，阻断肿瘤细胞的增殖信号通路，从而达到治疗 MM 的目的。同时，这也为其他血液系统恶性肿瘤的研究提供了参考和借鉴，有望推动整个肿瘤学领域的发展。
