肝细胞特异性敲除SIRT2通过上调C/EBPβ/GADD45γ通路抑制肝细胞癌的机制研究

肝癌是全球高发恶性肿瘤，现有疗法疗效有限。为解决SIRT2在肝癌发生中的争议性作用，研究人员通过构建肝细胞特异性SIRT2敲除小鼠模型，结合MET/CAT和AKT/Nras两种肝癌诱导体系，揭示SIRT2通过抑制C/EBPβ-GADD45γ轴促进肝癌进展的分子机制。该研究为肝癌靶向治疗提供了新策略，相关成果发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》。

　　

肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症死因，每年新增90万病例，死亡率持续攀升。尽管近年来靶向治疗取得进展，但患者生存期仅延长3-5个月，凸显阐明肝癌分子机制的紧迫性。SIRT2作为NAD⁺依赖性去乙酰化酶，在肝癌中呈现矛盾作用：全基因敲除小鼠自发肝癌，但临床数据显示SIRT2过表达与不良预后相关。这种差异可能源于细胞特异性效应或复杂下游通路，亟需系统研究。

为阐明SIRT2在肝癌中的作用机制，研究人员构建了Alb-Cre介导的肝细胞特异性SIRT2敲除小鼠(Hep^SIRT2-/-)，采用MET/β-catenin(MET/CAT)和AKT/Nras两种经典肝癌模型。通过RNA测序、免疫组化、Western blot等技术，发现SIRT2缺失通过上调C/EBPβ增强GADD45γ表达，显著延缓肿瘤生长。TCGA数据分析显示SIRT2与GADD45γ在肝癌中呈负相关，临床样本验证了该通路的部分特征。

【SIRT2在人类HCC样本中高表达】
TCGA数据分析显示SIRT2 mRNA在肝癌组织显著升高，高表达患者生存期更短，但与肿瘤分期无显著相关性，提示SIRT2可能是独立预后因子。

【肝细胞SIRT2敲除不影响正常肝脏功能】
Hep^SIRT2-/-小鼠肝脏形态、组织学、增殖和凋亡指标与野生型无差异，证实SIRT2缺失不损害肝脏基础生理功能，为后续研究奠定安全基础。

【SIRT2缺失延缓MET/CAT诱导的HCC进展】
在MET/CAT模型中，Hep^SIRT2-/-小鼠中位生存期延长16.5天(78.5 vs 62天)，肿瘤负荷减轻，增殖标志物Ki-67显著降低，证实SIRT2的促癌作用。

【SIRT2缺失抑制AKT/Nras驱动肿瘤】
AKT/Nras模型中，Hep^SIRT2-/-小鼠生存期延长19天(61 vs 42天)，肿瘤体积缩小，进一步验证SIRT2在不同致癌通路中的普适性作用。

【SIRT2缺失通过GADD45γ抑制增殖】
RNA测序发现SIRT2敲除肝脏GADD45γ表达显著升高。体外实验显示SIRT2抑制剂AGK2或shRNA处理均上调GADD45γ，其敲除可逆转SIRT2抑制导致的增殖减缓，明确GADD45γ的关键介导作用。

【C/EBPβ调控GADD45γ表达】
机制研究表明SIRT2缺失增加C/EBPβ表达，其敲除会降低GADD45γ水平。临床数据分析显示C/EBPβ与GADD45γ表达正相关，且在低分化肝癌中相关性最强，提示该通路的临床相关性。

【C/EBPβ或GADD45γ过表达抑制HCC】
功能实验显示C/EBPβ过表达不仅上调GADD45γ，更能完全抑制MET/CAT诱导的肿瘤形成，而GADD45γ过表达使小鼠生存期延长31天，证实二者均为潜在治疗靶点。

这项研究首次阐明SIRT2-C/EBPβ-GADD45γ轴在肝癌中的调控机制，解决了领域内关于SIRT2功能的长期争议。发现肝细胞特异性（而非全身性）SIRT2抑制具有抗癌效应，为开发组织靶向疗法提供理论依据。研究创新性在于：揭示SIRT2通过转录调控（而非仅蛋白修饰）影响肿瘤抑制网络；证实C/EBPβ在肝癌中的抑癌作用；明确GADD45γ作为SIRT2下游效应分子的地位。尽管临床样本中通路相关性有待加强，但该研究为肝癌治疗提供了SIRT2抑制剂与C/EBPβ/GADD45γ激动剂的联合治疗新思路，具有重要转化价值。