在全球老龄化加剧的当下，阿尔茨海默病（AD）如同一场可怕的 “大脑风暴”，无情地侵袭着无数人的健康，成为严重的公共卫生难题。它不仅给患者带来认知和记忆的严重衰退，生活无法自理，也让家庭和社会承受着沉重的负担。目前，AD 的发病机制复杂，个体间患病风险和疾病进展差异巨大，这成为精准医学发展的 “拦路虎”。认知弹性（CR）概念的提出，为破解 AD 难题带来了一丝曙光。CR 就像大脑的 “保护盾”，能帮助个体更好地应对大脑因疾病、损伤或衰老带来的变化，较高的 CR 与较低的 AD 进展风险和较慢的认知衰退速度相关。然而，CR 背后的生物学机制却如同神秘的面纱，一直未被完全揭开。为了深入了解 CR 的生物学奥秘，探寻 AD 潜在的治疗靶点和预防方法，来自美国迈阿密大学米勒医学院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Alzheimer's Research & Therapy》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法。在样本选择上，使用了健康大脑倡议（HBI）队列的血液样本以及阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）的外部验证数据集。实验技术方面，对血液样本进行 DNA 甲基化实验，通过亚硫酸氢盐处理和 Illumina Infinium MethylationEPIC v2.0 Beadchips 检测 CpG 甲基化水平，并进行严格的质量控制和标准化处理。统计分析上，运用稳健线性模型、区域元分析等方法，还开发了甲基化弹性评分（MRS）评估认知衰退风险。

研究结果如下：

• 与弹性指数相关的 DNA 甲基化差异：在调整年龄、性别、APOE ε4 等位基因计数和免疫细胞组成等协变量，并校正基因组膨胀后，研究人员发现 19 个 CpG 位点和 24 个差异甲基化区域（DMRs）与弹性指数（RI）显著相关。这些位点和区域涉及多个重要基因，如 UBAP1 参与内体运输，EIF1AX 在蛋白质合成起始中起关键作用，GSTCD 与抗氧化应激相关等。

• 通路分析结果：通过通路分析，发现 RI 相关的 DNA 甲基化差异显著富集在脂质代谢、能量调节和心血管健康等生物通路中。例如，甘油磷脂代谢、血浆脂蛋白清除和组装等通路，这表明这些生物学过程在维持大脑健康和促进认知弹性方面起着重要作用。同时，也发现了与蛋白质合成、突触可塑性维持、纤毛功能和免疫系统调节等相关的关键机制。

• DNA 甲基化与基因表达的关联：研究人员将显著的 DNA 甲基化差异与先前建立的 DNAm - RNA 表达关联（eQTM）进行重叠分析，发现部分 CpG 位点与附近靶基因的表达显著相关。如 HLA - DPB1 基因，它在大脑健康中发挥着重要作用，影响机体清除外来抗原的能力，预防慢性炎症和自身免疫反应，而这些过程与神经退行性疾病密切相关。

• 与遗传风险位点的相关性：研究人员还对 RI 相关的 CpG 位点与血液中的甲基化数量性状位点（mQTLs）进行比较，并与痴呆相关的遗传风险位点进行重叠分析。结果发现，部分 mQTLs 与痴呆相关的遗传变异存在重叠，且在 HLA - DPA1 和 HLA - DPB1 基因区域存在一个共同的因果变异，影响 AD 状态和 CpG 甲基化水平。

• 血液和大脑样本中 DNA 甲基化的相关性：通过分析伦敦数据集中匹配的血液和大脑样本的 DNA 甲基化水平，研究人员发现部分 CpG 位点在血液和大脑中表现出显著的正相关，且这些位点大多位于 DMRs 内，影响下游基因表达，有望成为大脑健康的生物标志物。

• MRS 预测 AD 进展：研究人员开发了 MRS，并在 ADNI 数据集上进行了样本外验证。结果显示，MRS 与疾病进展显著相关，较高的 MRS 得分与较低的 AD 进展风险相关，表明 MRS 可以帮助识别更易出现认知衰退的个体。

研究结论和讨论部分指出，该研究通过全面分析，确定了与 RI 相关的 DNA 甲基化差异，为理解认知弹性的表观遗传学机制提供了新视角。这些发现有助于揭示 AD 的发病机制，为开发新的治疗策略提供潜在靶点。例如，APOC2 基因在脂质代谢中起重要作用，针对它开发的模拟肽有望改善脂质代谢，进而解决与脂质相关的大脑健康问题。此外，MRS 的开发为预测 AD 进展提供了一种新的方法，有助于早期识别高风险个体，实现个性化的 AD 预防。然而，该研究也存在一些局限性，如样本量相对较小，种族和民族多样性不足等。未来需要更大规模、更多样化的队列研究来进一步验证这些发现，并深入探索 DNA 甲基化生物标志物在个性化医学中的应用潜力。总体而言，这项研究为 AD 的研究和防治开辟了新的道路，具有重要的理论和实践意义。