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胰腺癌（PDAC）死亡率高，现有治疗手段有限。为探寻新疗法，研究人员聚焦 PIKfyve 开展研究。结果发现抑制 PIKfyve 可抑制肿瘤生长，联合抑制 PIKfyve 和 KRAS - MAPK 能显著抑制肿瘤。该研究为 PDAC 治疗提供了新策略。
胰腺癌，这个被称为 “癌症之王” 的疾病，一直是医学领域难以攻克的难题。其五年生存率仅 13%，恶劣的肿瘤微环境使得癌细胞如同拥有坚固堡垒，对现有治疗手段产生高度抵抗。在肿瘤微环境中，营养物质供应混乱，癌细胞却能巧妙利用细胞内外的回收途径，疯狂摄取营养以维持自身生长。比如，它们依赖高水平的自噬和其他溶酶体过程，从周围环境中获取非经典营养物质。
长期以来，科学家们尝试通过靶向这些代谢途径来对抗胰腺癌，众多临床研究使用自噬和溶酶体抑制剂羟氯喹（HCQ）联合化疗或 MAPK 抑制剂，但效果不佳，关键原因在于难以找到并明确有效的药物靶点。在这样的困境下，为了开辟胰腺癌治疗的新方向，来自国外研究机构的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Nature》杂志上。
研究人员主要运用了基因工程小鼠模型、多组学分析、CRISPR 筛选等技术方法。利用基因工程小鼠模型，研究 PIKfyve 在胰腺癌发展中的作用；通过多组学分析，探究 PIKfyve 抑制对胰腺癌代谢的影响；借助 CRISPR 筛选，确定 PIKfyve 相关的代谢途径。同时，研究中使用了多种细胞系和小鼠模型进行体内外实验，还对患者组织样本进行分析，以确保研究结果的可靠性和临床相关性。
下面来看具体的研究结果：
- PIKfyve 在胰腺癌中的作用：研究发现，PIKfyve 在胰腺癌组织中的表达显著高于健康胰腺组织。通过构建条件性胰腺 Pikfyve 基因敲除小鼠，证实 PIKfyve 对正常胰腺组织的发育和功能并非必需，但却是胰腺癌发生发展的关键因素。在 KC 和 KPC 小鼠模型中，Pikfyve 基因缺失显著抑制了胰腺癌的发生和进展，延长了小鼠的生存期。
- PIKfyve 抑制对胰腺癌生长的影响：使用已通过一期临床试验的 PIKfyve 抑制剂 apilimod 和 ESK981 进行研究，发现它们能有效抑制 PIKfyve 的活性，降低 PtdIns (3,5) P2和 PtdIns5P 的水平。在体内实验中，ESK981 治疗显著减轻了 KPC 小鼠的胰腺肿瘤负担，抑制了肿瘤生长，且在多种胰腺癌小鼠模型中都取得了良好的治疗效果，包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡等。
- PIKfyve 对胰腺癌溶酶体过程的影响：通过一系列实验手段，如 CRISPR 干扰介导的 PIKFYVE 基因敲低、药物抑制 PIKfyve 等，发现 PIKfyve 在维持溶酶体功能和细胞增殖方面起着关键作用。PIKfyve 抑制会导致自噬通量下降，引起细胞空泡化，抑制胰腺癌细胞的增殖和活力。此外，研究还发现 PIKfyve 抑制并不通过干扰铁稳态和线粒体呼吸来抑制癌细胞增殖，而是通过其他未知机制发挥作用。
- PIKfyve 抑制与脂质代谢的关系：代谢聚焦的 CRISPR 筛选表明，PIKfyve 抑制会使胰腺癌细胞对从头脂质合成产生依赖，且该过程由 KRAS - MAPK 通路驱动。进一步研究发现，PIKfyve 抑制会导致脂质在溶酶体膜上积聚，激活 SREBP 信号通路，从而上调参与从头脂质合成的基因表达。同时，PIKfyve 抑制促使胰腺癌细胞将葡萄糖中的碳转移用于合成新的脂质，尤其是鞘脂。
- PIKfyve 与 KRAS - MAPK 的协同作用：研究证实，KRAS - MAPK 信号通路调节从头脂肪酸合成基因的表达，抑制 KRAS - MAPK 可阻止胰腺癌细胞利用脂质合成来适应 PIKfyve 抑制。此外，PIKfyve 抑制能够阻断 KRAS - MAPK 诱导的自噬通量，两者同时抑制会使胰腺癌细胞陷入代谢冲突。在多种小鼠模型中，联合抑制 PIKfyve 和 KRAS - MAPK 展现出显著的协同效应，有效抑制了肿瘤生长，提高了小鼠的生存率，在免疫活性原位胰腺癌模型、人胰腺癌模型和 KPC 自发模型中都取得了令人瞩目的治疗效果。
研究结论和讨论部分指出，PIKfyve 是胰腺癌治疗的重要潜在靶点，PIKfyve 和 KRAS - MAPK 之间存在双向合成致死关系。联合抑制 PIKfyve 和 KRAS - MAPK，能够破坏胰腺癌的脂质代谢平衡，使癌细胞陷入代谢危机，从而达到抑制肿瘤生长的目的。随着针对突变 KRAS、pan - (K) RAS 和 MAPK 通路抑制剂的不断研发，以及 PIKfyve 抑制剂 ESK981 已进入多中心二期临床试验，这种联合治疗策略有望成为胰腺癌治疗的新突破，为众多胰腺癌患者带来新的希望。
