酒精性肝病（ALD）是全球肝硬化和肝癌的主要诱因之一，戒酒虽是标准治疗手段，但约40%患者即使戒酒仍无法逆转纤维化。这种"戒酒无效"现象背后的分子机制长期不明，成为临床治疗的痛点。既往研究多聚焦于酒精暴露期的损伤机制，而对戒酒后的组织修复障碍缺乏深入探索。

为破解这一难题，研究人员通过构建小鼠ALD模型（20周高脂饮食+20%酒精饮水）及4周戒酒恢复期模型，结合单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq）技术，首次系统描绘了戒酒后肝细胞的表观遗传特征。Signac软件分析发现，转录因子C/EBPβ在酒精暴露期激活后，其染色质开放状态在戒酒期仍持续存在。通过肝细胞特异性Cebpb基因敲除（AAV-TBG-Cre递送）实验证实，消除C/EBPβ可显著加速纤维化消退，提示该因子是阻碍组织修复的"分子刹车"。

??关键方法??
研究采用scATAC-seq解析肝细胞表观遗传特征，通过Cebpb条件性敲除小鼠验证靶点功能，利用Transwell共培养系统研究肝细胞-巨噬细胞/内皮细胞互作，并采用重组ANG-1进行干预治疗。

??结果解析??

1. ??C/EBPβ的持续激活机制??
   染色质可及性分析显示，戒酒组肝细胞中C/EBPβ结合位点仍保持开放状态。分子实验证实，酒精通过改变内皮细胞功能，持续激活肝细胞内C/EBPβ信号，形成"表观遗传记忆"。

2. ??细胞互作网络的重编程??
   肝细胞特异性敲除Cebpb后，其分泌的CYP3A₄酶水平回升，通过旁分泌作用增强巨噬细胞的基质金属蛋白酶（MMP）活性，促进胶原降解。共培养实验显示，Cebpb缺陷肝细胞可诱导巨噬细胞向促消退M2表型极化。

3. ??内皮细胞的调控作用??
   酒精通过破坏肝窦内皮细胞功能，持续释放促纤维化信号。补充血管生成素-1（ANG-1）可修复内皮屏障，下调C/EBPβ表达，使纤维化面积减少62%（p<0.01）。

??结论与意义??
该研究首次阐明C/EBPβ在戒酒后的持续激活是ALD纤维化不可逆的关键分子开关，其通过"肝细胞-内皮细胞-巨噬细胞"三维调控网络维持促纤维化微环境。临床转化方面，靶向C/EBPβ的小分子抑制剂或ANG-1补充疗法，有望成为戒酒无效患者的精准治疗策略。发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》的这项成果，为理解器官纤维化的可逆性机制提供了新范式。