靶向 PSMD14 联合花生四烯酸：三阴性乳腺癌铁死亡疗法的新曙光

《SCIENCE ADVANCES》：Targeting PSMD14 combined with arachidonic acid induces synthetic lethality via FADS1 m6A modification in triple-negative breast cancer

三阴性乳腺癌（TNBC）预后差，其潜在分子机制有待明晰。研究人员聚焦 PSMD14 开展研究，发现其在 TNBC 中高表达且促癌，靶向 PSMD14 联合花生四烯酸可诱导合成致死。该研究为 TNBC 提供了潜在生物标志物和治疗策略。

　　在女性癌症的广阔版图中，乳腺癌无疑是一颗极具威胁的 “重磅炸弹”，其发病率常年占据女性恶性肿瘤之首，更是癌症相关死亡的 “二号杀手”。而在乳腺癌的众多亚型里，三阴性乳腺癌（TNBC）堪称 “最狠角色”，它就像一个难以攻克的顽固堡垒，预后极差，严重威胁着患者的生命健康。目前，虽然医学在不断进步，但对于 TNBC 的治疗手段依然有限，这背后的关键原因在于其潜在的分子机制尚未被完全解析清楚。就好比在黑暗中摸索，没有清晰的路线图，治疗就难以精准发力。所以，深入探究 TNBC 的发病机制，寻找有效的治疗靶点，成为了医学领域亟待解决的关键问题，这不仅关乎无数患者的生命，也推动着肿瘤治疗领域的进步。

来自华中科技大学同济医学院的研究人员勇挑重担，针对 TNBC 展开了一系列深入研究。他们将目光聚焦在了 26^S蛋白酶体非 ATP 酶调节亚基 14（PSMD14）上，试图揭开它在 TNBC 发生发展过程中的神秘面纱。经过一系列艰苦的实验和探索，研究人员发现 PSMD14 在 TNBC 组织中呈现高表达状态，而且与患者的不良预后紧密相关。更重要的是，他们找到了一条 PSMD14/SF3B4/HNRNPC/FADS1 信号轴，这一信号轴就像一条 “黑暗产业链”，通过激活 Akt/mTOR 信号通路，不断推动着 TNBC 的恶化进程。不过，研究人员也发现了 “破局之法”：当敲低 PSMD14 后，再补充外源性花生四烯酸（AA），竟然可以诱导 TNBC 细胞发生合成致死，通俗来讲，就是让癌细胞 “自相残杀”。这一发现为 TNBC 的治疗带来了全新的希望，就像在黑暗中找到了一丝曙光，为后续的临床治疗提供了极具潜力的方向。该研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》杂志上，引起了广泛关注。

为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用多种细胞系和组织样本进行实验，这些样本主要来源于患者和细胞库。在实验过程中，通过 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化，就像是给细胞的基因活动拍了一张 “高清照片”；运用免疫共沉淀（Co-IP）技术来验证蛋白质之间的相互作用，如同搭建了一座连接不同蛋白质的 “桥梁”；借助甲基化 RNA 免疫沉淀（MeRIP）-qPCR 技术探究 m⁶A 修饰水平，从而了解 RNA 分子上的 “化学标记” 情况 。这些技术相互配合，帮助研究人员一步步揭开了 TNBC 的分子机制奥秘。

研究人员首先评估了 PSMD14 在 TNBC 中的表达情况。通过对多个数据库的分析，包括 GEPIA 数据库基于癌症基因组图谱（TCGA）的高通量 RNA 测序数据，以及对临床样本的检测，发现 PSMD14 在 TNBC 组织和细胞系中显著高表达。而且，PSMD14 高表达的患者，其无病生存期、总生存期、无复发生存期和无远处转移生存期都更短，这表明 PSMD14 与 TNBC 的不良预后密切相关。

接着，研究人员通过功能获得和缺失实验，探究 PSMD14 对 TNBC 细胞生物学行为的影响。敲低 PSMD14 后，TNBC 细胞在体外的增殖、迁移和侵袭能力明显受到抑制；而过表达 PSMD14 则出现相反的结果，这充分证明了 PSMD14 在 TNBC 中起着促进肿瘤发展的作用。

在探究 PSMD14 作用机制的过程中，研究人员发现它能与 HNRNPC 和 SF3B4 蛋白相互作用。通过免疫共沉淀和质谱分析等实验，验证了这一相互作用关系。进一步研究发现，PSMD14 通过降低 SF3B4 蛋白的 K63 连接的泛素化水平，维持了 SF3B4 蛋白的稳定性，这就像是给 SF3B4 蛋白穿上了一层 “保护衣”，让它能够持续发挥作用。

研究人员还发现，PSMD14 通过 m⁶A 修饰途径介导 FADS1 的异常 RNA 剪接。RNA 测序分析显示，敲低 PSMD14 后，FADS1 的表达显著下降，其 mRNA 的外显子 10 的包含水平也降低。多种实验，如 RNA 结合蛋白免疫沉淀（RIP）和甲基化 RNA 免疫沉淀（MeRIP）-qPCR 等，证实了 HNRNPC 和 SF3B4 与 FADS1 mRNA 的结合依赖于 m⁶A 修饰，而且这种结合能够促进 FADS1 mRNA 的外显子包含，从而影响 FADS1 的表达。

随后的研究表明，FADS1 是 PSMD14 的功能性下游介质。敲低 PSMD14 对 TNBC 细胞的增殖、迁移和侵袭的抑制作用，可通过过表达 FADS1 得到部分逆转。同时，PSMD14 还可通过 FADS1 激活 Akt/mTOR 信号通路，影响 TNBC 的进展。

研究人员还发现，PSMD14 敲低会降低细胞对铁死亡的敏感性，而补充外源性 AA 则可以恢复这种敏感性，二者联合能够诱导 TNBC 细胞的合成致死。通过多种实验方法，如脂质分析、细胞活力检测、脂质过氧化检测等，在细胞系和动物模型中都验证了这一结论。

在体内实验中，研究人员建立了皮下异种移植肿瘤模型、患者来源的异种移植（PDX）模型和患者来源的类器官（PDO）模型。结果显示，PSMD14 沉默能显著抑制肿瘤生长，联合 AA 和铁死亡诱导剂（如 RSL3、IKE）可进一步增强抑制效果，而且这种抑制作用在 PDX 和 PDO 模型中也得到了验证。这表明靶向 PSMD14 联合 AA 在 TNBC 治疗中具有巨大的潜力。

综上所述，该研究揭示了 PSMD14 在 TNBC 进展中的致癌作用，明确了 PSMD14/SF3B4/HNRNPC/FADS1 信号轴通过激活 Akt/mTOR 信号通路促进 TNBC 恶化的分子机制。同时，发现靶向 PSMD14 联合外源性 AA 补充可诱导 TNBC 细胞合成致死，为 TNBC 提供了潜在的生物标志物和基于铁死亡介导的治疗策略。这一研究成果为 TNBC 的治疗开辟了新的道路，有望在未来改善 TNBC 患者的预后，为众多患者带来新的希望 。