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该综述聚焦多基因风险评分（PRS）推断的计算挑战，提出压缩连锁不平衡（LD）矩阵、并行坐标上升算法等优化方案，使 VIPRS 软件在 1800 万变体中实现分钟级收敛，内存效率提升 50 倍以上，为大规模基因组数据的临床应用奠定基础。
研究背景与挑战
多基因风险评分（PRS）通过整合全基因组关联研究（GWAS）的遗传变异信息，为复杂疾病风险预测提供了新方向。然而，传统 PRS 方法在处理数千万级变异时面临计算效率低下、内存占用高和数值不稳定等问题。例如，常用的连锁不平衡（LD）矩阵存储需数 GB 至 TB 级空间，且高维回归模型的迭代优化耗时长达数小时，限制了其在大规模生物银行数据（如英国生物银行）中的应用。
关键技术突破
高效 LD 矩阵压缩与存储
研究引入压缩稀疏行（CSR）格式与量化技术，将 LD 矩阵存储效率提升 50 倍以上。通过仅存储上三角矩阵、使用单字节整数（int8）量化相关系数（分辨率约 0.008），140 万变体的 LD 矩阵可压缩至 300 MB 以下。结合 Zarr 云原生存储格式，支持多线程读写和远程访问，显著降低数据传输与存储成本。
并行变分推理算法优化
对坐标上升变分推理（CAVI）算法进行多层优化：①用 C/C++ 重写核心迭代步骤，结合 BLAS 库加速线性代数运算，使单次迭代时间缩短 10 倍以上；②引入三角形 LD 模式，仅更新上三角矩阵元素，减少 40% 内存占用；③支持染色体级并行处理与 OpenMP 多线程，在 8 核处理器上实现 30% 的时间加速，且预测准确性（R2）保持稳定。
数值稳定性增强
针对 LD 矩阵非正定导致的参数发散问题，提出基于特征值的正则化方法，通过添加最小负特征值的绝对值作为惩罚项，强制矩阵正定。结合分块 LD 矩阵与均值插补（MI）处理缺失基因型，有效抑制数值振荡，确保高维回归的收敛稳定性。
大规模数据分析与验证
在英国生物银行（Pan-UKB）的 75 个高遗传性表型数据中，使用优化后的 VIPRS 软件对 1800 万变体进行分析，仅需 40 分钟完成全基因组推断，内存峰值低于 15 GB。与 LDpred2、SBayesRC 等基线方法相比，VIPRS 的计算效率提升 1-2 个数量级，且预测准确性相当。跨祖先验证显示，基于欧洲样本训练的模型在东亚（EAS）等群体中 R2 提升达 9.5%，表明高密度变体集可改善跨群体泛化能力。
临床应用与未来展望
该研究构建的高效 PRS 框架为精准医学提供了关键工具。通过整合全基因组测序数据与功能注释，可进一步优化遗传效应估计，推动 PRS 在疾病风险分层、药物反应预测等场景的应用。未来方向包括开发动态 LD 矩阵更新机制、支持混合祖先群体分析，以及与临床表型数据的实时整合，以实现更精准的个性化医疗预测。
