EGFR突变型肺腺癌靶向治疗反应的多模态预测模型：机遇与挑战

本研究针对EGFR突变肺腺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)原发性耐药的关键临床挑战，开发了整合CT、全切片图像(WSIs)和临床数据的多模态深度学习模型(DLRPC)，预测准确率达AUC 0.8424。通过临床引导注意力机制，该研究为个体化治疗决策提供了新工具，但需进一步解决跨中心数据异质性、模型可解释性及临床转化难题。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌是最常见的亚型。表皮生长因子受体(EGFR)突变是肺腺癌的重要驱动因素，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼已成为标准治疗。然而，约20-30%的患者对TKI治疗无反应，即原发性耐药，这给临床治疗带来了巨大挑战。目前，预测TKI治疗反应的生物标志物仍不完善，临床常用的RECIST标准往往滞后于实际治疗效果。因此，开发能够早期准确预测TKI治疗反应的模型具有重要的临床意义。

针对这一挑战，襄阳市第一人民医院的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表了一项开创性研究。他们开发了一个名为DLRPC(Deep Learning Radiopathomics)的多模态深度学习模型，整合了计算机断层扫描(CT)、组织病理学全切片图像(WSIs)和临床数据，通过临床引导的注意力机制，预测EGFR突变肺腺癌患者对TKI的治疗反应。研究结果显示，该模型的预测准确率达到AUC 0.8424，为临床决策提供了有力工具。

研究团队采用了多项关键技术方法：1)从两家中国医疗中心回顾性收集214例EGFR突变肺腺癌患者的CT、活检WSIs和临床数据；2)开发融合2D/3D视觉转换器和ResNet-50的多模态深度学习架构；3)采用临床特征引导的注意力机制整合不同模态数据；4)使用焦点损失函数处理类别不平衡问题(敏感72.4% vs 耐药27.6%)。

研究结果部分，作者通过多个维度展示了DLRPC模型的性能：

Generalizability Across Heterogeneous Data Sources
研究揭示了模型在不同CT扫描参数(管电压100-130kV，层厚1-3mm)下的稳定性，但指出缺乏非亚洲人群外部验证可能限制其全球适用性。

Interpretability and Clinical Trust
尽管模型采用复杂架构，但临床引导注意力机制提供了部分可解释性。研究建议未来可增加Grad-CAM等可视化技术，阐明CT特征(如毛刺征)或WSI特征(如间质模式)与耐药的具体关联。

Class Imbalance and NPV Limitations
模型阴性预测值(NPV)为0.6130，反映对耐药识别仍有提升空间。作者建议采用SMOTE等过采样技术，并纳入第三代TKI(如奥希替尼)数据以增强临床相关性。

Pathological Sampling Bias
研究指出细针穿刺活检可能遗漏肿瘤异质性，建议补充手术切除标本数据，并建立WSI质量控制标准(如肿瘤细胞性阈值)。

Clinical Integration and Missing Data
模型假设所有模态数据完整，但实际临床中常存在数据缺失。作者计划探索跨模态插补等技术提升实用性。

研究结论指出，DLRPC模型通过放射病理组学多模态整合，为EGFR突变肺腺癌的个体化治疗提供了新范式。其创新性体现在：1)首次将CT深度特征与WSI形态学特征通过注意力机制融合；2)临床特征引导的架构设计增强了转化潜力。然而，跨种族验证、生物标志物关联分析(如EGFR外显子19缺失vs L858R)和实时临床整合仍需深入探索。这项研究为破解TKI原发性耐药难题开辟了新途径，其方法论框架也可拓展至其他癌种的靶向治疗预测领域。