RBM15-MKL1融合蛋白通过m6A甲基化与WNT通路激活驱动急性巨核细胞白血病

推荐 为解析t(1;22)易位编码的RBM15-MKL1融合蛋白（RM）如何驱动急性巨核细胞白血病（AMKL），研究人员通过多组学分析揭示其保留m6A修饰功能并选择性调控WNT通路中的Frizzled基因。METTL3抑制剂STM3675可抑制m6A沉积，诱导细胞凋亡并延长小鼠生存期，证实m6A依赖性机制的关键作用。研究为靶向m6A修饰与WNT通路的AMKL治疗提供新思路。

　　

论文解读
急性巨核细胞白血病（AMKL）是一种罕见但侵袭性强的白血病亚型，其中由t(1;22)易位产生的RBM15-MKL1融合蛋白（RM）是主要驱动因素。然而，RM如何通过分子机制促进白血病发生仍不明确。为解决这一问题，中国医学科学院血液病医院的研究团队开展了一项多组学研究，揭示了RM通过调控m6A甲基化和WNT通路激活驱动白血病的具体机制，并提出了潜在的治疗靶点。该研究发表于《Blood》。

研究人员采用了多组学分析方法，包括RNA测序、m6A甲基化测序和蛋白质组学分析，以全面解析RM的功能。此外，他们还使用了METTL3抑制剂STM3675进行功能验证，并通过体内和体外实验评估了靶向治疗的效果。

研究结果表明，RM保留了RBM15的RNA结合和m6A修饰功能，但选择性调控了特定的mRNA靶点，尤其是WNT信号通路中的Frizzled基因。通过抑制METTL3活性，研究人员发现m6A沉积减少，导致Frizzled基因表达下调，进而诱导RM-AMKL细胞凋亡并延长移植小鼠的生存期。直接敲低Frizzled基因也显著抑制了RM-AMKL的生长，证实WNT信号通路是关键的致癌驱动因素。此外，研究还发现WNT通路和Frizzled基因在多种人类AMKL样本中高表达，进一步支持了这些发现的临床相关性。

研究结论指出，RM通过m6A修饰和WNT通路激活促进RM-AMKL的发生发展，这些机制为靶向治疗提供了新的方向。通过抑制m6A修饰或WNT通路，可能有效抑制白血病细胞的增殖并改善患者预后。这项研究不仅深化了对RM-AMKL分子机制的理解，还为开发新型治疗策略提供了重要依据。

研究背景部分指出，AMKL是一种罕见但高度侵袭性的白血病类型，尤其在儿童和年轻成人中具有较高的发病率。尽管t(1;22)易位导致的RM融合蛋白已被确认为AMKL的关键驱动因素，但其具体的分子机制仍不清楚。m6A甲基化作为RNA代谢的重要调控机制，近年来被发现与多种癌症的发生发展密切相关。RBM15作为m6A写入复合物的关键组分，其在RM-AMKL中的作用尚未被系统研究。

为了解决这些问题，研究团队首先通过多组学分析全面解析了RM的功能。他们发现，RM不仅保留了RBM15的RNA结合能力，还能选择性调控特定的mRNA靶点，尤其是WNT信号通路中的Frizzled基因。这一发现表明，RM可能通过m6A修饰影响RNA的稳定性或翻译效率，从而调控WNT信号通路的活性。

为了验证这一假设，研究人员使用了METTL3抑制剂STM3675来抑制m6A沉积。实验结果显示，STM3675处理显著降低了RM-AMKL细胞中的m6A水平，并导致Frizzled基因表达下调。进一步的功能实验证实，m6A水平的降低诱导了细胞凋亡，并在体内实验中延长了移植小鼠的生存期。这些结果证明了m6A修饰在RM-AMKL中的关键作用。

此外，研究团队还通过直接敲低Frizzled基因验证了WNT信号通路的重要性。实验结果表明，Frizzled基因的下调显著抑制了RM-AMKL细胞的增殖，并在体内实验中表现出抗白血病活性。这些发现进一步证实了WNT信号通路是RM-AMKL的关键致癌驱动因素。

研究还分析了多个AMKL患者样本，发现WNT通路和Frizzled基因在这些样本中普遍高表达。这一结果提示，靶向WNT通路的治疗策略可能具有广泛的临床应用前景。

综上所述，这项研究揭示了RM通过m6A修饰和WNT通路激活驱动RM-AMKL的具体机制，并提出了潜在的治疗靶点。通过抑制m6A修饰或WNT通路，可能有效抑制白血病细胞的增殖并改善患者预后。研究结果不仅深化了对RM-AMKL分子机制的理解，还为开发新型治疗策略提供了重要依据。

这项研究的意义在于，它首次系统地解析了RM在AMKL中的分子机制，并提出了靶向m6A修饰和WNT通路的潜在治疗策略。这些发现为AMKL的治疗提供了新的方向，并有望改善患者的临床预后。此外，研究结果还强调了m6A修饰在白血病发生发展中的重要作用，为进一步研究m6A修饰在其他癌症中的作用提供了重要参考。