基于全基因组分析方法在未确诊疾病网络队列中发现新型重复扩增疾病的研究

推荐 为解决短读长测序技术在重复扩增疾病（REDs）诊断中的局限性，研究人员对未确诊疾病网络（UDN）的1,018个基因组进行了全基因组分析。通过ExpansionHunter Denovo和STRling工具，他们不仅诊断了多种已知REDs的罕见病例，还发现了两种青少年亨廷顿病（HD）病例，并提出了一系列潜在致病性重复序列靶点（TRs），为精准医学提供了新思路。

　　

论文解读
重复扩增疾病（Repeat Expansion Disorders, REDs）是一类由特定基因组区域的短串联重复序列（Short Tandem Repeats, STRs）异常扩增引起的遗传病，其临床表现多样，从神经退行性疾病到肌肉病变均有可能。然而，由于传统诊断方法的局限性，许多REDs病例难以确诊。为此，美国国立卫生研究院（NIH）资助的未确诊疾病网络（Undiagnosed Diseases Network, UDN）研究人员开展了这项研究，旨在利用全基因组分析技术提高REDs的诊断率，并探索新型致病性重复序列靶点。该研究成果发表于《Genetics in Medicine》。

UDN研究人员对来自1,018名参与者的基因组数据进行了深入分析。研究对象均为临床表型复杂且难以确诊的罕见病患者。研究团队利用两种先进的生物信息学工具——ExpansionHunter Denovo和STRling——对短读长测序数据进行处理，以识别潜在的重复扩增事件。

在方法部分，研究人员首先采用ExpansionHunter Denovo对基因组中的重复序列进行检测。该工具专为检测已知和新型STR扩增设计，能够提供重复序列的长度、位置及拷贝数等信息。随后，他们结合STRling工具进一步验证候选重复序列，并评估其致病潜力。STRling通过比较患者与参考基因组的重复序列差异，显著提高了检测的准确性。

研究结果部分，研究人员成功诊断了多例已知REDs病例。例如，在ATXN7基因中发现扩增与脊髓小脑共济失调7型（SCA7）相关；DMPK基因的扩增则与强直性肌营养不良1型（DM1）有关。此外，FMR1基因的扩增导致脆性X综合征（FXS），而GLS、HTT、RFC1、AFF3和MARCH6基因的异常扩增也分别对应不同疾病表型。值得注意的是，研究团队还发现了两例青少年亨廷顿病（JHD）病例，这在传统诊断中极易被忽视。

在讨论部分，作者强调了全基因组分析技术在REDs诊断中的重要性。通过“基因型优先”策略，研究人员不仅能够确诊已知疾病，还能揭示罕见或变异表型的遗传基础。此外，研究中发现的新型候选重复序列靶点为未来功能研究和治疗开发提供了潜在方向。该研究展示了生物信息学工具在解析复杂遗传病中的潜力，并为UDN队列的精准诊断开辟了新路径。

主要技术方法
本研究采用了两种生物信息学工具：ExpansionHunter Denovo和STRling。ExpansionHunter Denovo用于检测已知和新型STR扩增，提供重复序列的长度、位置及拷贝数信息；STRling则通过比较患者与参考基因组的重复序列差异，验证候选重复序列并评估其致病性。研究对象为UDN队列中的1,018个基因组样本。

研究结论
本研究通过全基因组分析方法，在UDN队列中诊断了多种已知REDs病例，并发现了两例青少年亨廷顿病（JHD）。此外，研究还提出了一系列潜在致病性重复序列靶点（TRs），为未来机制研究和治疗策略提供了重要线索。该研究不仅提升了REDs的诊断效率，还展示了短读长测序技术在复杂遗传病分析中的潜力。