Pegtibatinase酶替代疗法在经典同型半胱氨酸尿症成人患者中的安全性与疗效：COMPOSE? 1/2期随机试验突破性成果

本研究针对经典同型半胱氨酸尿症(HCU)患者标准治疗难以实现代谢控制的临床难题，通过COMPOSE? 1/2期随机试验评估了皮下注射pegtibatinase酶替代疗法的效果。结果显示，该疗法在1.5-2.5 mg/kg BIW剂量下可显著降低血浆总同型半胱氨酸(tHcy)水平达57%-67%，且安全性良好，为HCU治疗提供了突破性方案。

　　

经典同型半胱氨酸尿症(HCU)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于胱硫醚β-合成酶(CBS)缺陷导致同型半胱氨酸代谢障碍。患者血浆总同型半胱氨酸(tHcy)水平异常升高，引发血栓栓塞、晶状体脱位和神经发育异常等严重并发症。当前标准治疗包括低蛋白饮食、维生素B₆和甜菜碱，但约半数患者仍无法达到tHcy<100 μM的治疗目标，亟需新型治疗方案。

针对这一临床需求，研究人员开展了COMPOSE? 1/2期随机对照试验(NCT03406611)，评估重组酶替代疗法pegtibatinase的安全性和有效性。该研究发表在《Genetics in Medicine》杂志，采用多中心、剂量递增设计，将12-65岁HCU患者按3:1随机分配至pegtibatinase组或安慰剂组，共设置6个剂量梯度(最高2.5 mg/kg BIW)。主要终点为不良事件发生率和免疫原性，次要终点包括tHcy水平变化等代谢指标。

关键技术方法
研究采用随机双盲设计，通过皮下注射给药，建立6个剂量递增队列(每组n≈4)。使用LC-MS/MS检测tHcy等代谢物水平，采用几何平均数分析周6-12数据。免疫原性评估包括抗药抗体(ADA)和中和抗体(NAb)检测。

研究结果
安全性：24例受试者中，62.5%报告治疗相关不良事件，主要为注射部位反应。仅1例2.5 mg/kg组出现严重急性荨麻疹，无过敏或严重免疫反应。
疗效：高剂量组(1.5/2.5 mg/kg BIW)实现tHcy相对降低57%-67%，所有受试者tHcy<100 μM。1例2.5 mg/kg组达到正常水平(tHcy<15 μM)，伴随血浆蛋氨酸<14 μM，成功放宽蛋白饮食限制。其他代谢物变化与tHcy改善一致。

结论与意义
Pegtibatinase首次在临床试验中证实其通过酶替代途径有效纠正HCU核心代谢缺陷。该疗法突破性地使患者tHcy接近或达到生理水平，显著优于现有治疗。特别值得注意的是，2.5 mg/kg BIW剂量下实现的代谢控制使患者可能恢复普通饮食，极大改善生活质量。研究为HCU精准治疗奠定基础，其采用的剂量递增策略和免疫监测方案为同类生物制剂开发提供重要参考。未来需扩大样本验证长期安全性，并探索个体化给药方案。