代谢组学视角下抗高血压药物对心肌炎的因果效应及代谢通路解析

推荐 为明确抗高血压药物与心肌炎的因果关联及潜在机制，四川大学华西医院研究人员基于全基因组关联研究（GWAS）数据和孟德尔随机化（MR）方法，发现β受体阻滞剂（BB）和钙通道阻滞剂（CCB）可降低心肌炎风险，其作用通过甲基吲哚-3-乙酸等代谢物介导。研究为心血管疾病治疗提供新靶点。

　　

论文解读
心血管疾病是全球主要致死病因之一，其中心肌炎作为心脏炎症性疾病，其临床表现多样且危重，早期诊断与干预至关重要。然而，高血压作为心血管疾病的关键风险因素，其与抗高血压药物对心肌炎的具体作用机制尚未明确。传统观察性研究易受混杂因素干扰，难以确立因果关系。为此，四川大学华西医院的研究团队基于大规模基因组数据，运用孟德尔随机化（MR）方法，系统探讨了抗高血压药物对心肌炎的因果效应及潜在代谢通路。

研究团队首先整合了来自757,601例样本的全基因组关联研究（GWAS）数据，提取与收缩压（SBP）和舒张压（DBP）相关的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量。通过FinnGen研究的孟德尔随机化分析，纳入1,847例心肌炎病例及231,952例对照，评估了五类抗高血压药物（包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂及噻嗪类利尿剂）与心肌炎的因果关联。结果显示，血压升高显著增加心肌炎风险（SBP的OR=1.05，DBP的OR=1.07），而β受体阻滞剂（BB）和钙通道阻滞剂（CCB）的使用则与心肌炎风险降低相关（BB的OR=0.86，CCB的OR=0.95）。

为深入解析作用机制，研究团队进一步开展两步网络孟德尔随机化分析，筛选出与BB和CCB相关的代谢物中介因子。结果显示，BB通过甲基吲哚-3-乙酸（mediation proportion=6.82%）介导其与心肌炎的关联，而CCB则主要通过苯丙氨酸/酪氨酸比值（mediation proportion=11.35%）发挥作用。这些发现揭示了特定代谢物在药物抗炎效应中的关键作用，为心肌炎的精准治疗提供了潜在靶点。

研究方法上，团队采用了两样本MR设计和网络MR分析。首先，基于GWAS数据筛选与暴露（血压及药物靶点）和结局（心肌炎）相关的SNP作为工具变量，通过逆方差加权法评估因果效应。其次，结合代谢组学数据，构建代谢物介导的中介模型，量化代谢物在药物与心肌炎关联中的贡献比例。

研究结论表明，降低血压的抗高血压药物，尤其是BB和CCB，可通过调控特定代谢通路降低心肌炎风险。这一发现不仅深化了对药物作用机制的理解，还为心血管疾病的个性化治疗提供了新思路。研究结果发表于《International Immunopharmacology》，其临床意义在于提示BB和CCB可能具有预防心肌炎的潜力，同时强调了代谢组学在药物研发中的重要性。

值得注意的是，尽管研究未直接验证代谢物的因果效应，但其基于遗传变异的工具变量设计有效规避了传统观察性研究的混杂偏倚。此外，研究揭示的代谢物中介作用为后续实验验证提供了明确方向，例如可通过功能实验进一步探究甲基吲哚-3-乙酸和苯丙氨酸/酪氨酸比值在心肌炎中的作用机制。

综上，该研究通过多组学整合分析，系统阐明了抗高血压药物与心肌炎的因果关联及代谢调控网络，为心血管疾病的精准医学研究奠定了重要基础。