综述：双特异性磷酸酶：慢性肾脏病诱发认知障碍的潜在治疗靶点

（编辑推荐）本综述系统阐述了双特异性磷酸酶（DUSPs）通过调控MAPK等信号通路参与慢性肾脏病（CKD）相关认知障碍的机制。研究发现DUSP1/DUSP6下调与认知损伤相关，而DUSP8/DUSP16上调通过神经炎症加剧症状。尿毒症毒素（如硫酸吲哚酚）通过干扰DUSPs活性恶化认知功能。尽管尚无靶向DUSPs的临床药物，但小分子抑制剂、基因调控技术及天然化合物展现出治疗潜力，为肾-脑轴机制研究提供了新思路。

　　

Abstract
慢性肾脏病（CKD）已成为全球健康负担，其诱发的认知障碍严重影响患者生活质量。本综述聚焦双特异性磷酸酶（DUSPs）在CKD相关认知障碍中的关键作用及治疗潜力。研究表明，DUSPs通过调控MAPK等通路参与炎症、氧化应激、纤维化和神经元凋亡等病理过程，进而影响认知功能。其中，DUSP1和DUSP6在CKD患者脑组织中表达下调与认知损伤相关，而DUSP8和DUSP16的上调则通过促进神经炎症加剧认知缺陷。尿毒症毒素（如硫酸吲哚酚）可通过改变DUSPs活性干扰中枢神经系统信号传递。尽管目前尚无靶向DUSPs的临床药物，但小分子抑制剂、基因调控技术和天然化合物已显示出改善认知功能的潜力。

Introduction
CKD与年龄、血管疾病、糖尿病和高血压等因素密切相关。随着人口老龄化加剧，CKD发病率持续攀升。CKD不仅导致肾功能衰竭，还可引发心血管、免疫和中枢神经系统（CNS）等多器官并发症。认知障碍是CKD患者常见的神经症状，涉及定向力、注意力、执行功能和学习记忆等多领域损伤。肾-脑轴的双向通讯机制尚未完全阐明，但蛋白磷酸化失衡（尤其是DUSPs调控异常）被认为是关键环节。

Cognitive impairment in CKD
CKD患者认知功能障碍的发生率显著高于普通人群，早期以注意力与执行功能受损为主，晚期可进展为全面性痴呆。流行病学数据显示，代谢综合征患者的CKD风险增加2-3倍，其认知障碍发生率亦显著升高。

Classification of DUSPs
DUSPs作为蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）亚类，可同时去磷酸化酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基。根据底物特异性可分为MAPK磷酸酶、非典型DUSPs和肿瘤抑制因子等亚型，其中DUSP1/4/6/8/16在神经系统中表达丰富。

DUSPs in CKD
CKD分期（基于GFR²）与DUSPs表达异常密切相关。动物模型证实，DUSP1下调会加剧TGF-β1/p38介导的肾纤维化，而DUSP6缺失可促进氧化应激和细胞凋亡。

DUSPs in cognitive impairment induced by CKD
DUSP1通过促进线粒体自噬减轻缺血再灌注后脑损伤，而DUSP4在神经分化中起关键作用。硫酸吲哚酚等尿毒症毒素通过抑制DUSPs活性，导致tau蛋白过度磷酸化，加速神经元变性。

Therapeutic potential of CKD with DUSPs
DUSP6抑制剂在酒精性认知障碍模型中改善记忆功能，DUSP14过表达通过激活Nrf-2通路减轻神经炎症。天然化合物如姜黄素可通过调节DUSP1/6表达改善认知功能。

Conclusion and future prospect
靶向DUSPs的治疗策略需解决抑制剂选择性问题。深入解析肾-脑轴中DUSPs的作用机制，将为开发CKD相关认知障碍的新型干预手段奠定理论基础。