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为探究机械卸载致骨丢失机制及干预手段，研究人员以 hindlimb unloading 模型小鼠为对象，分析肠道微生物群（GM）、短链脂肪酸（SCFA）代谢及丁酸作用。发现机械卸载降低菌群多样性、改变厚壁菌 / 拟杆菌比例，丁酸通过抑制 HDAC2 增加 ELK1 表达，促进成骨分化，为航天医学等骨丢失防治提供新方向。
在探索生命奥秘与守护人类健康的征程中，骨骼健康始终是重要议题。尤其在航天领域，宇航员长期处于失重环境，如同被 “剥夺” 了骨骼的 “锻炼机会”，机械卸载导致的骨丢失成为航天医学的棘手难题。与此同时，长期卧床的患者也面临着类似困境 —— 骨骼因缺乏机械负荷而逐渐 “消瘦”，骨质流失、微结构破坏，引发废用性骨质疏松。然而，机械卸载究竟如何 “操控” 骨骼退变？能否从人体微生态中寻得干预密钥？这些疑问如同迷雾，笼罩着科研人员的探索之路。
为揭开机械卸载与骨丢失之间的神秘关联，中国人民解放军联勤保障部队第 940 医院的研究团队展开了深入研究。他们将目光聚焦于肠道微生物群（Gut Microbiota, GM）与短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFA）代谢，试图从这一新兴领域找到破解骨丢失困局的关键。这项研究成果发表在《International Immunopharmacology》，为骨代谢研究开辟了新视野。
研究人员采用经典的后肢卸载（Hindlimb Unloading, HU）模型模拟机械卸载状态，该模型通过悬吊小鼠后肢，使其失去负重能力，精准复制了失重或长期卧床时骨骼所面临的机械负荷缺失场景。研究中运用了多项关键技术：通过 16S 核糖体 DNA 分析肠道微生物群的组成与多样性，借助代谢谱分析短链脂肪酸水平变化，并利用分子生物学技术探究丁酸对组蛋白去乙酰化酶 2（Histone Deacetylase 2, HDAC2）及 ETS 样转录因子 1（ETS-like 1, ELK1）通路的调控机制。
机械卸载改变肠道微生物群组成与 SCFA 代谢
研究人员对 HU 模型小鼠进行 21 天观察后发现，机械卸载显著降低了肠道微生物群的 α 多样性，Chao1 和 Shannon 指数明显下降，表明菌群丰富度与均匀度受损。主坐标分析（PCoA）和偏最小二乘判别分析（PLS-DA）显示，对照组与 HU 组的菌群结构存在显著差异，厚壁菌门与拟杆菌门的比例发生改变。同时，肠道内总 SCFA 水平显著降低，提示机械卸载可能通过抑制微生物代谢活动影响 SCFA 生成。
丁酸通过调控 HDAC2/ELK1 通路缓解骨丢失
在机制探究中，研究人员发现丁酸补充可显著改善机械卸载导致的骨微结构损伤。进一步研究表明，丁酸通过抑制 HDAC2 活性，上调 ELK1 蛋白表达，从而促进成骨细胞分化与骨形成。ELK1 作为转录激活因子，在细胞生长、组织重塑等过程中发挥关键作用，其表达增加可激活成骨相关基因，逆转机械卸载对成骨功能的抑制。
研究结论与意义
本研究揭示了机械卸载、肠道微生物群与骨健康之间的复杂关联：机械卸载通过破坏肠道菌群平衡、减少 SCFA 生成，进而抑制成骨细胞功能，诱发骨丢失；而丁酸作为 SCFA 的重要成员，可通过调控 HDAC2/ELK1 通路逆转这一过程。这一发现不仅阐明了机械卸载致骨丢失的新机制，也为航天失重环境及临床废用性骨质疏松的防治提供了潜在靶点 —— 通过补充丁酸或调节肠道菌群，有望开辟骨丢失干预的新途径。
在航天探索不断向深空迈进的今天，该研究为守护宇航员骨骼健康提供了科学依据；对于长期卧床患者，亦为临床开发新型骨保护策略带来希望。肠道微生物群与骨骼代谢的 “对话”，或许正是打开骨健康奥秘的一把新钥匙，引领着科研人员从 “微生物 - 代谢 - 骨骼” 轴线上探索更精准的防治手段。未来，围绕菌群调控与代谢干预的深入研究，或将为骨质疏松等骨骼疾病的治疗带来革命性突破。
