通过赖氨酸补充恢复tmexCD-toprJ阳性细菌对替加环素的敏感性

推荐 为解决tmexCD-toprJ基因簇介导的替加环素耐药性问题，研究人员开展研究，发现赖氨酸可协同增强替加环素对tmexCD-toprJ阳性细菌的抗菌活性。其机制包括促进药物摄取、抑制外排泵功能等。该研究为治疗相关感染提供了新策略。

　　

论文解读
在当今全球公共卫生领域，抗生素耐药性已成为最为紧迫的挑战之一。特别是革兰氏阴性菌的多重耐药性问题，更是让临床治疗陷入了困境。其中，tmexCD-toprJ基因簇的出现，使得细菌对包括替加环素在内的多种抗生素产生了耐药性。替加环素作为治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的最后一道防线，其疗效受到了严重威胁。为了应对这一严峻形势，国内的研究人员开展了相关研究。

研究人员采用了一系列实验方法来评估赖氨酸对替加环素增效的作用。在体外实验中，进行了细菌活力测定、时间-杀菌动力学分析、持留菌实验以及生物膜清除实验。同时，还利用小鼠全身感染模型进行了体内评估。此外，通过转录组分析和生化验证进一步探究了其作用机制。

研究结果表明，赖氨酸能够协同增强替加环素对tmexCD-toprJ阳性细菌的抗菌活性。具体来说，在细菌活力测定中，随着赖氨酸浓度的增加，携带tmexCD1-toprJ1基因簇的肺炎克雷伯菌RGF140 - 1在8 μg/mL（1/4 MIC）替加环素作用下的存活率呈剂量依赖性下降。时间-杀菌动力学分析也显示，赖氨酸与替加环素联合使用时，杀菌效果明显优于替加环素单独使用。持留菌实验进一步证实了联合用药能够更有效地清除持留菌。生物膜清除实验则表明，联合用药对生物膜的清除能力更强。

在体内评估方面，小鼠全身感染模型实验显示，赖氨酸与替加环素联合治疗的效果优于替加环素单药治疗。从作用机制来看，转录组分析结合表型实验证实，赖氨酸不仅通过抑制硫化氢（H?S）的产生触发活性氧（ROS）的生成，还下调了对能量代谢途径至关重要的基因表达，而这些途径对于外排泵的功能至关重要。赖氨酸补充通过上调ΔpH和破坏膜通透性促进了替加环素的摄取，从而增加了细胞内替加环素的积累，克服了tmexCD-toprJ介导的耐药性。

研究结论和讨论部分强调了该研究的重要意义。首先，研究结果表明赖氨酸可以作为一种有前途的替加环素增效剂，用于对抗tmexCD-toprJ阳性细菌引起的感染。这一发现为解决抗生素耐药性问题提供了新的思路和方法。其次，从机制研究的角度来看，深入揭示了赖氨酸增强替加环素抗菌活性的多种途径，有助于进一步理解细菌耐药机制以及如何通过代谢干预来克服耐药性。再者，体内实验的成功进一步证明了该策略在实际应用中的潜力，为临床治疗提供了理论依据和实验支持。然而，尽管研究取得了显著成果，但仍存在一些局限性。例如，目前的研究主要集中于体外和动物实验，还需要进一步的临床试验来验证其在人体中的安全性和有效性。此外，对于赖氨酸在不同细菌种类和感染模型中的具体作用机制以及最佳用药剂量等问题，还需要更深入的研究。未来，研究人员可以在此基础上继续探索，开展更多的临床研究，以推动这一策略的实际应用，为全球公共卫生事业做出更大的贡献。该研究成果发表在《International Journal of Antimicrobial Agents》上，为抗生素耐药性研究领域注入了新的活力。