GDF15通过上调AREG表达调节巨噬细胞极化抑制腹主动脉瘤

推荐 为解决腹主动脉瘤（AAA）缺乏有效药物治疗的问题，研究人员开展了GDF15在AAA中的作用及机制研究。结果表明，外源性注射重组GDF15（rGDF15）可通过上调AREG表达调节巨噬细胞极化抑制AAA，GDF15可能成为AAA诊断、预后标志物及治疗靶点。

　　

论文解读
腹主动脉瘤（AAA）是一种慢性血管退行性疾病，其特征是腹主动脉永久性、不可逆的局部扩张。这种疾病在发病初期通常没有明显症状，然而一旦动脉瘤破裂，死亡率可高达80%。目前，对于直径≥5.5 cm或有症状的AAA，主要的治疗方法是手术干预，包括传统的开放手术修复（OSR）和腔内动脉瘤修复术（EVAR）。但对于较小且无症状的AAA，尚无有效的药物治疗方法。因此，深入研究AAA形成和进展的细胞及分子机制，对于寻找新的治疗靶点至关重要。

在AAA的病理过程中，慢性炎症、细胞外基质（ECM）降解和平滑肌细胞（SMC）凋亡是主要的病理特征。其中，炎症在AAA的进展中起着关键作用，它显著影响着主动脉壁重塑的许多决定因素。局部炎症细胞的浸润以及炎症因子的表达，一方面会促进SMC凋亡，另一方面会诱导基质金属蛋白酶（MMPs）等蛋白水解酶的表达，导致ECM（如弹性蛋白、胶原蛋白等）的降解，最终导致血管壁重塑和动脉瘤的形成。巨噬细胞作为AAA炎症反应的关键参与者，在不同的病理生理条件下会分化为两种不同的亚型，即经典激活的巨噬细胞（M1型）和替代激活的巨噬细胞（M2型）。M1型巨噬细胞通常具有促炎特性，在腹主动脉瘤的发生发展中起着重要作用；而M2型巨噬细胞则具有抗炎和再生功能，参与ECM重塑、血管生成和组织修复。然而，尽管人们普遍认识到动脉瘤是与炎症相关的疾病，并且可以通过调节巨噬细胞极化来进行调控，但AAA中调节巨噬细胞极化的机制尚未完全明确。

生长分化因子15（GDF15）是转化生长因子 - β（TGF - β）超家族的一个远端成员，最初被称为巨噬细胞抑制细胞因子 - 1（MIC - 1），是一种在组织损伤、缺氧、炎症和氧化应激等病理条件下由各种细胞产生的应激蛋白。它在相应组织中的表达会显著上调，作为对细胞应激或损伤的保护性反应，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和心脏保护等多种作用。最近的研究发现，与正常对照组相比，AAA患者动脉瘤组织和血清中的GDF15表达水平显著升高，这表明它可能是AAA的一个新的生物标志物，具有诊断价值。基于现有研究结果，AAA患者动脉瘤组织和血清中GDF15水平的升高更有可能代表一种对抗应激损伤的代偿性保护机制，可能通过抗炎、抗凋亡和抑制基质降解等作用来防止AAA的扩张和破裂。然而，GDF15是否在AAA中发挥抗炎作用以抑制其进展仍是一个有待确认的关键问题，其作用机制也不清楚。

为了解决这些问题，华中科技大学同济医学院的研究人员开展了相关研究。他们建立了弹性蛋白酶诱导的小鼠AAA模型，通过外源性补充和敲低GDF15来探索GDF15在腹主动脉瘤中的作用及机制。

研究人员使用了以下主要关键技术方法：构建弹性蛋白酶诱导的小鼠AAA模型；通过每日腹腔注射重组GDF15（rGDF15）进行外源性补充，以及进行GDF15敲低操作；采用免疫组化和免疫荧光技术检测相关蛋白的表达和分布；利用蛋白质印迹法检测信号通路相关蛋白的磷酸化水平。

研究结果表明，在AAA小鼠的病变组织中，GDF15的表达升高。每日腹腔注射rGDF15可以减少主动脉扩张、炎症、主动脉壁弹性蛋白和胶原蛋白的降解、细胞凋亡，并增加平滑肌细胞数量。而GDF15敲低则会加重AAA的严重程度。免疫组化和免疫荧光结果显示，rGDF15治疗可减少M1型巨噬细胞极化并增强M2型巨噬细胞极化，降低M1/M2比值，而GDF15敲低则产生相反的效果。此外，随着rGDF15治疗的进行，双调蛋白（AREG）的表达增加，而GDF15敲低时AREG表达减少。免疫荧光共定位显示，M1型巨噬细胞中AREG表达较低，M2型巨噬细胞中AREG表达较高，这表明AREG可能参与了GDF15对AAA中巨噬细胞极化的调节。从机制上看，GDF15通过激活TGF - βR/SMAD2/3信号通路来上调AREG的表达，从而抑制M1型极化并促进M2型极化。

研究结论和讨论部分强调了该研究的重要意义。研究表明，外源性注射rGDF15可通过上调AREG表达来调节巨噬细胞极化，从而抑制AAA。GDF15不仅可能作为AAA的诊断和预后标志物，还可能成为AAA治疗干预的潜在分子靶点。这一发现为AAA的治疗提供了新的思路和方向，有望开发出针对AAA的有效药物治疗方法，改善患者的预后。同时，该研究也进一步揭示了AAA形成和进展过程中的分子机制，为后续的研究提供了重要的理论基础。