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为解决软组织肉瘤（STS）缺乏全面多组学分型体系的问题，研究人员整合多组学数据（转录组、DNA 甲基化、体细胞突变等）及单细胞数据，通过 10 种聚类算法识别出 SAMS1 和 SAMS2 亚型。发现 SAMS2 预后差、免疫浸润低，且对特定靶向药物敏感，为 STS 精准诊疗提供新方向。
软组织肉瘤（soft tissue sarcoma, STS）是一类起源于间叶组织（如肌肉、脂肪、神经和血管）的高度恶性肿瘤，其显著特点是分子层面存在广泛异质性。尽管临床已尝试基于解剖部位、肿瘤分级和组织学亚型进行诊疗，但患者术后复发率高达 50%，且对于局部晚期和转移性患者，系统性治疗手段有限，预后极差。此外，同一亚型内的分子异质性导致治疗策略难以精准匹配，亟需通过分子层面的深入解析实现风险分层和个体化治疗。
在这样的背景下，国内研究人员开展了一项旨在揭示 STS 分子异质性的研究。该团队通过整合多组学数据与单细胞测序技术，对 STS 的分子特征进行了全面剖析，相关成果发表在《The International Journal of Biochemistry 》。研究致力于建立可靠的分子分型体系，挖掘潜在治疗靶点，为突破 STS 临床治疗瓶颈提供科学依据。
关键技术方法
研究主要采用以下技术方法：
- 多组学数据整合：获取 TCGA-SARC 项目的临床信息、转录组表达谱、DNA 甲基化和体细胞突变数据；
- 聚类分析：运用 10 种先进共识聚类算法进行分子分型；
- 独立验证：利用 GEO 数据库的 GSE17674（n=44）和 GSE21050（n=84）数据集验证分型结果的可靠性；
- 单细胞测序分析：基于 GSE152048 单细胞数据解析亚型间微环境差异。
研究结果
1. 分子亚型的识别与验证
通过共识聚类分析，确定 STS 存在两种稳健的分子亚型，命名为肉瘤多组学亚型 1（sarcoma multi-omics subtype 1, SAMS1）和 SAMS2。其中，SAMS2 患者的总生存期、无进展生存期、无病生存期和疾病特异性生存期均显著更差，提示其为高危亚型。进一步分析表明，亚型划分与种族、性别、年龄无显著关联，验证了分型的生物学独立性。
2. 亚型特异性分子特征与信号通路
SAMS2 亚型表现出 Myc、糖酵解和 Wnt β-catenin 信号通路的显著激活。单细胞数据分析显示，该亚型肿瘤微环境中免疫细胞浸润丰度较低，抗肿瘤免疫功能缺陷，导致对免疫治疗响应率低，但对帕唑帕尼（pazopanib）、阿昔替尼（axitinib）、毒胡萝卜素（thapsigargin）、埃尔斯克洛莫（elesclomol）等靶向药物敏感。此外，MK886 和 NU1025 被确定为 SAMS2 的有效治疗靶点。
3. 上皮 - 间质转化（EMT）相关调控因子
在 SAMS2 样肿瘤上皮细胞中，HOXB13/COL16A1 和 BASP1 基因调控上皮 - 间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）过程，这可能与肿瘤的侵袭和转移能力增强相关。
4. WNT7B 作为新型治疗靶点的发现
研究发现 WNT7B 在 STS 中高表达，且与患者预后不良显著相关，提示其可能成为 STS 的新型治疗靶点。
结论与讨论
本研究通过整合多组学数据与单细胞测序技术，建立了首个 STS 分子多组学分型体系，成功识别出预后差异显著的 SAMS1 和 SAMS2 亚型。SAMS2 亚型的分子特征揭示了其免疫逃逸机制及靶向治疗敏感性，为临床制定个体化治疗方案提供了直接依据。此外，研究发现的 WNT7B 等新型靶点及关键信号通路，为深入探索 STS 发病机制和开发创新疗法奠定了基础。
该研究的重要意义在于突破了传统组织学分类的局限性，从分子层面解析了 STS 的异质性，为精准医学在肉瘤领域的应用提供了范例。未来可基于该分型体系开展前瞻性临床研究，验证靶向药物的疗效，推动 STS 诊疗向 “分子驱动” 模式转型。
