异鼠李素靶向法尼基焦磷酸合酶抑制类风湿关节炎滑膜成纤维细胞的炎症、增殖及侵袭性

本研究针对类风湿关节炎(RA)滑膜成纤维细胞(FLS)的异常活化问题，首次揭示天然化合物异鼠李素(ISO)通过靶向法尼基焦磷酸合酶(FDPS)，抑制AKT/ERK1/2通路磷酸化，从而有效缓解FLS的炎症因子分泌(IL-6/IL-8/MMP-3)、迁移侵袭及增殖等病理行为。该发现为开发新型RA靶向治疗药物提供了实验依据，论文发表于《International Immunopharmacology》。

　　

类风湿关节炎（RA）被称为"不死的癌症"，其核心病理特征是滑膜成纤维细胞（FLS）的肿瘤样恶性行为——这些细胞不仅疯狂增殖形成血管翳，还会分泌大量炎症因子IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶MMP-3，像"微型钻头"般侵蚀软骨和骨组织。尽管现有药物如甲氨蝶呤（MTX）和地塞米松（DXM）能部分控制病情，但仍有30%患者面临治疗失败风险。中国研究人员从传统中药木贼麻黄中提取的异鼠李素（ISO），因其优于白藜芦醇的药代动力学特性而进入研究视野。

中山大学附属第一医院团队通过CCK-8检测发现ISO（12.5-50 μM）不影响FLS存活，但EdU实验显示其显著抑制TNF-α诱导的细胞增殖。划痕实验和Transwell实验证实ISO可降低FLS迁移侵袭能力达40%，与临床一线药物效果相当。RNA测序联合Reactome分析锁定法尼基焦磷酸合酶（FDPS）为关键靶点——该酶在RA患者滑膜组织中表达升高2.3倍。Western blot揭示ISO通过阻断FDPS介导的AKT Ser⁴⁷³和ERK1/2 Thr²⁰²/Tyr²⁰⁴位点磷酸化，抑制下游炎症信号传导。在胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型中，ISO治疗组关节肿胀度降低58%，病理评分显示滑膜炎症和骨侵蚀显著改善。

关键技术包括：1）CCK-8/EdU/Annexin V-APC/PI检测细胞活性与增殖；2）划痕实验和Transwell评估迁移侵袭；3）RNA测序与Reactome通路富集分析；4）qPCR/Western blot检测炎症因子和通路蛋白；5）CIA小鼠模型验证体内疗效。

【Impact of ISO on viability】CCK-8证实100 μM ISO仍保持90%细胞存活率，确立后续实验的安全浓度范围。
【Anti-inflammatory effects】qPCR显示50 μM ISO使IL-6/IL-8 mRNA降低2.1-3.4倍，MMP-3表达减少67%。
【Mechanistic insights】FDPS敲除实验重现ISO效果，双荧光素酶报告基因证实ISO直接调控FDPS启动子活性。
【In vivo validation】ISO治疗组小鼠滑膜FDPS蛋白表达下降52%，Micro-CT显示骨破坏面积缩减41%。

该研究首次阐明ISO-FDPS-AKT/ERK轴在RA治疗中的核心地位，其独特价值在于：①FDPS作为新型靶点可避免传统免疫抑制剂的感染风险；②ISO多效性调控既抑制炎症又阻断关节破坏；③植物提取物具有成本优势。作者建议未来开展FDPS抑制剂联合生物制剂（如TNF-α拮抗剂）的协同效应研究，为难治性RA提供解决方案。论文通讯作者Youjun Xiao特别指出，ISO在CIA模型中的关节保护剂量（10 mg/kg/d）远低于其肝毒性阈值，具有良好转化前景。