综述：癌症治疗中基于壳聚糖的多模块刺激响应型脂质微/纳米载药系统研究进展：前景与挑战

这篇综述系统探讨了刺激响应型壳聚糖-脂质复合载药系统(CLBCs)在癌症治疗中的创新应用。文章重点分析了pH/温度响应型CLBCs通过靶向肿瘤微环境(TME)实现精准控释的机制，涵盖其高生物降解性、粘液黏附性及双亲药物共递送优势，为克服传统化疗(chemotherapy)的毒副作用和耐药性提供了纳米级解决方案。

　　

Abstract
传统癌症治疗系统面临副作用和药物释放行为不佳等挑战。近年来，靶向纳米载体为解决这些问题提供了新思路。刺激响应型壳聚糖与脂质载体结合形成的CLBCs系统，能响应肿瘤部位pH/温度等刺激释放药物，兼具高生物降解性、控释特性、粘液黏附性和双亲药物共递送能力。本文综述了CLBCs的独特性质、结构设计及癌症治疗应用，并探讨其发展前景。

Introduction
癌症仍是全球重大健康挑战，2024年美国预计新增200万病例。尽管手术、化疗和放疗等传统方法疗效明确，但存在功能精度不足和副作用等问题。化疗药物无法区分癌细胞与健康细胞，导致严重毒性，且易产生耐药性和转移。现代疗法如光疗、基因治疗和免疫治疗虽取得突破，但传统给药方式仍存在非特异性分布缺陷。

纳米递送系统（如纳米脂质体和树状聚合物）能提高药物溶解度、增强穿透力并实现控释。这些系统可设计为响应肿瘤特异性生理条件（如pH/温度变化），从而提升靶向性。智能给药系统利用纳米材料在生物/外部刺激（pH/光/磁场）下控释药物，通过改变分子组装响应细胞环境，减少对健康组织的损害。

肿瘤微环境(TME)具有独特生化特征：细胞外pH呈酸性（6.0-6.5）、缺氧（氧含量<1%）、高胶原/透明质酸的致密基质，以及过表达的活性氧(ROS)/谷胱甘肽(GSH)和基质金属蛋白酶(MMPs)。这些特性为设计刺激响应型载药系统(DDS)提供了靶点：pH敏感材料在酸性环境激活，缺氧敏感材料响应低氧，而ROS/GSH敏感材料可触发药物释放。

刺激响应型纳米载体通过内/外刺激在肿瘤部位蓄积并释放药物。内部刺激包括TME酸性、酶过表达和高氧化还原状态；外部刺激则涵盖温度、磁场、光和超声波。

脂质载体(LBCs)与壳聚糖(CS)的协同效应
脂质体(Lip)如Doxil?已成功临床应用。LBCs具有生物相容性高、制备简单和无毒等特点，能递送疏水/亲水药物，保护药物稳定性并增强膜渗透性。其亚类包括脂质纳米粒(LNPs)、固体脂质纳米粒(SLNs)和纳米结构脂质载体(NLCs)等。

壳聚糖(CS)源自甲壳类外骨骼，其线性多糖结构含活性-OH/-NH₂基团，易化学修饰形成薄膜/水凝胶。CS的pH响应性源于-NH₂在酸性环境中质子化带正电，而中性环境去质子化；羧甲基壳聚糖(CMC)还能响应温度变化(37-41°C)。通过接枝二硫键（ROS响应）或肽链（酶响应），CS可进一步实现氧化/酶触发释药。

刺激响应型CLBCs的结构与机制
CLBCs通过杂交克服单一材料缺陷：

1. pH响应型：CS在TME酸性环境中溶解，破坏载体结构释放药物；
2. 温度响应型：CMC在癌组织局部升温时发生亲疏水转换；
3. ROS响应型：二硫键被TME高ROS水平断裂；
4. 双重响应型：如pH/温度协同系统可提高靶向精度。

癌症治疗应用
CLBCs能增强传统疗法的疗效并降低毒性：

• 化疗：阿霉素(DOX)负载的CLBCs在酸性TME中释放率提高3倍；
• 光疗：光热剂吲哚菁绿(ICG)与CS结合，在近红外光触发下协同消融肿瘤；
• 免疫治疗：PD-1抗体与CS纳米粒共递送，激活T细胞的同时调节TME免疫抑制。

Conclusion and Perspective
CLBCs在癌症治疗中展现出巨大潜力，但规模化生产、长期毒性和临床转化仍是挑战。未来需优化材料合成工艺，开发多刺激响应系统，并探索其与基因编辑等新技术的联用。