SLAMF7通过抑制TRAF6/NF-κB信号通路减轻阿霉素诱导的心脏毒性

为解决阿霉素诱导心脏毒性(DIC)缺乏有效治疗靶点的难题，复旦大学附属中山医院团队揭示了SLAMF7通过调控巨噬细胞TRAF6/NF-κB信号通路抑制炎症反应的新机制。研究发现SLAMF7缺失会加剧心肌损伤，而重组SLAMF7蛋白可显著改善心脏功能，为DIC治疗提供了全新干预策略。

　　

在癌症治疗领域，阿霉素(Doxorubicin, Dox)作为高效蒽环类抗生素，其临床应用长期受到剂量依赖性心脏毒性的制约。阿霉素诱导的心脏毒性(Doxorubicin-induced cardiotoxicity, DIC)表现为左心室萎缩和功能障碍，目前仅有一种FDA批准的预防药物，揭示其分子机制迫在眉睫。近年研究发现，巨噬细胞介导的炎症反应在DIC中起关键作用，但调控这一过程的分子开关尚未明确。

复旦大学附属中山医院的研究团队在《JACC: Basic to Translational Science》发表的重要研究，首次揭示了免疫调节受体SLAMF7在DIC中的保护作用。通过构建全身性和巨噬细胞特异性SLAMF7基因敲除小鼠模型，结合重组SLAMF7(rSLAMF7)蛋白干预实验，研究人员发现SLAMF7通过结合TRAF6抑制NF-κB信号通路，从而调控巨噬细胞极化并减轻心脏损伤。这一发现不仅阐明了DIC的新机制，更为临床治疗提供了潜在靶点。

研究采用慢性DIC小鼠模型，通过超声心动图评估心脏功能，酶联免疫吸附试验检测血清标志物，免疫荧光和流式细胞术分析巨噬细胞亚群，RNA测序揭示信号通路变化，并运用共免疫沉淀验证SLAMF7-TRAF6相互作用。

研究结果部分：

1. SLAMF7表达在Dox处理的小鼠心脏中降低：慢性DIC模型显示SLAMF7 mRNA和蛋白水平显著下降，与心肌损伤标志物cTnT和CK-MB呈负相关。
2. SLAMF7缺失加剧DIC：SLAMF7敲除小鼠生存率降低40%，左心室射血分数(LVEF)和缩短分数(LVFS)显著恶化，心肌纤维化和ROS水平增加。
3. 巨噬细胞特异性SLAMF7缺失加重DIC：通过LysM-Cre构建的条件敲除小鼠显示更严重的收缩功能障碍，M1型巨噬细胞浸润增加而M2型减少。
4. SLAMF7缺失促进促炎巨噬细胞极化：RNA-seq分析显示NF-κB通路激活，促炎因子IL-1β、TNF-α表达上调，抗炎因子Arg1、TGF-β下调。
5. SLAMF7通过TRAF6/NF-κB通路抑制炎症：发现SLAMF7与TRAF6直接相互作用，抑制IKKβ磷酸化和IκBα降解，阻断p65核转位。
6. SLAMF7激活缓解DIC：rSLAMF7治疗提高生存率，改善心脏功能参数，减少心肌细胞凋亡和纤维化。
7. TRAF6抑制介导SLAMF7保护作用：TRAF6抑制剂C25-140模拟了rSLAMF7的效应，证实该通路的核心地位。

讨论与结论：
该研究首次阐明SLAMF7在DIC中的心脏保护作用是通过调控巨噬细胞表型转换实现的。机制上，SLAMF7作为TRAF6的负调控因子，抑制NF-κB信号通路的过度激活，从而平衡M1/M2巨噬细胞比例。临床转化方面，重组SLAMF7蛋白的治疗效果为DIC提供了全新干预策略，尤其对接受高剂量阿霉素治疗的乳腺癌患者具有重要价值。

研究也存在一定局限，如未考察SLAMF7过表达模型和性别差异影响。未来研究可探索SLAMF7激动剂与其他心脏保护药物的协同效应，以及其在其他炎症性心脏病中的应用潜力。这项成果不仅拓展了对免疫受体-心脏轴的认识，也为开发精准免疫调节疗法奠定了理论基础。