降压治疗与癌症风险：基于个体参与者数据的荟萃分析与孟德尔随机化研究

本研究通过整合42项RCTs的个体参与者数据(IPD)和孟德尔随机化(MR)分析，首次系统评估了长期药物降压对癌症发病率、癌症特异性死亡及特定部位癌症风险的影响。结果显示，收缩压每降低5 mm Hg(HR:1.03)或舒张压每降低3 mm Hg(HR:1.03)与总体癌症风险无显著关联，除肺癌症外(HR:1.17)，其他部位癌症均未发现显著影响。该研究为临床降压治疗的安全性提供了高级别循证依据。

　　

高血压作为最常见的慢性病之一，其长期药物治疗的安全性始终备受关注。尽管既往观察性研究提示高血压可能与某些癌症存在关联，但药物降压本身是否会改变癌症风险，这一直是临床医患共同担忧的科学谜题。更棘手的是，传统观察性研究难以区分血压本身的影响与混杂因素干扰，而单个随机对照试验(RCT)又普遍存在随访期短、癌症事件少等局限。这种证据空白使得临床决策陷入两难——既要积极控制心血管风险，又需警惕潜在的致癌风险。

为破解这一困局，国际降压治疗试验协作组(BPLTTC)的研究人员开展了一项开创性研究。他们采用"证据三角验证"策略，同步进行两项设计：一方面整合42项RCTs、覆盖31.4万参与者的个体水平数据(IPD)，通过标准化5 mm Hg收缩压(SBP)和3 mm Hg舒张压(DBP)降幅，评估中位4年随访期间的癌症风险；另一方面运用孟德尔随机化(MR)方法，以遗传变异模拟终身血压暴露，考察其对特定部位癌症的长期影响。这种双重验证设计既弥补了RCTs随访期短的缺陷，又克服了观察性研究的混杂偏倚。相关成果发表在《JACC: CardioOncology》上，为这一争议领域提供了迄今最权威的答案。

关键技术方法包括：1) 一阶段IPD荟萃分析，采用试验分层的Cox比例风险模型；2) 两样本孟德尔随机化，选用与血压相关的单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量；3) 多重敏感性分析如加权中位数法、MR-Egger回归等控制潜在多效性；4) 针对6种特定部位癌症采用99.5%置信区间控制假阳性。

【主要研究结果】

背景：高血压与癌症共享年龄、吸烟、肥胖等风险因素，但血压降低的直接效应缺乏随机证据。既往观察性研究显示高血压与肾癌、乳腺癌风险正相关，但可能受残余混杂干扰。

方法：分析纳入BPLTTC数据库中42项RCTs(31.4万人)，中位随访4年。主要终点为全因癌症发病率，次要终点包括癌症死亡和6种特定部位癌症。采用分层Cox模型计算标准化血压降幅的HR值，辅以MR分析验证。

结果：共记录17,954例癌症事件和4,878例癌症死亡。IPD分析显示，SBP每降5 mm Hg(HR:1.03,95%CI:0.99-1.06)和DBP每降3 mm Hg(HR:1.03,0.98-1.07)与总体癌症风险无显著关联。时间分层分析显示风险比随时间保持稳定(P>0.05)，基线亚组间也无异质性(P>0.22)。特定部位癌症中，仅肺癌症风险呈边际显著(SBP:HR 1.17,99.5%CI:1.02-1.32)，但MR分析未重复该发现(OR:1.02,0.92-1.13)。

讨论：该研究首次通过随机数据证实，药物降压本身既不增加也不降低总体癌症风险。虽然IPD中发现肺癌症风险信号，但MR结果不支持其因果关系，可能反映短期RCTs的检测偏倚。值得注意的是，与观察性研究相反，随机证据未支持高血压与肾癌的关联，提示既往发现可能受混杂因素影响。从机制看，尽管高血压涉及肾素-血管紧张素系统激活、内皮素过表达等促癌通路，但临床降压并未显著改变癌症风险，说明这些机制可能更多是伴随现象而非致病因素。

结论与展望：这项里程碑研究为降压治疗的长期安全性提供了定心丸，临床医生可专注于心血管获益而不必过度担忧癌症风险。未来研究需深入探索特定降压药物类别的"靶向效应"，而药物靶点孟德尔随机化可能是解决这一问题的理想方法。该成果不仅平息了长期争议，也为个体化降压策略的制定提供了重要依据。