绿色溶剂中 cannabinoid acids（大麻素酸）的配位特性及其抗幽门螺杆菌感染相关胃癌的生物活性研究

本研究针对幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染引发的胃癌防治需求，由波兰罗兹医科大学团队探究了两种大麻素酸（CBDA和CBGA）在乙醇-水体系中的质子化特性及其与Cu(II)/Zn(II)的配位行为。通过电位滴定、ESI-MS和UV-Vis技术，揭示了完全去质子化配体与金属离子的六元螯合环结构。关键发现显示，Zn(II)复合物在生理pH下对健康细胞安全（乙醇浓度稀释至1/99, v/v），同时对AGS胃癌细胞具有促凋亡作用（0.05×10-3 M），并对耐药幽门螺杆菌临床菌株展现出显著抑菌活性（MIC 0.025×10-3 M）。该研究为开发兼具抗菌和抗癌功能的绿色疗法提供了新思路，发表于《Scientific Reports》。

　　

幽门螺杆菌（H. pylori）感染是全球胃癌的主要诱因，而抗生素耐药性问题日益严峻。与此同时，植物大麻素因其广泛的药理活性备受关注，但其酸性前体——大麻二酚酸（CBDA）和大麻萜酚酸（CBGA）的金属配位特性及在胃肠疾病中的应用尚未深入探索。这些酸性形式比中性大麻素具有更高的生物利用度，且在抗炎、抗氧化方面表现突出，但如何通过金属配位增强其靶向性仍是未知领域。

波兰罗兹医科大学联合葡萄牙里斯本大学的研究团队开展了一项跨学科研究，系统解析了CBDA和CBGA在乙醇-水（50/50, v/v）体系中的质子化平衡及与生物必需金属Cu(II)/Zn(II)的配位化学。通过结合生物物理化学与细胞生物学方法，团队不仅阐明了配体-金属相互作用的分子机制，更发现了这些复合物对抗幽门螺杆菌和胃癌细胞的"双刃剑"效应。该成果发表于《Scientific Reports》，为开发基于天然产物的抗菌抗癌联合疗法提供了理论依据。

研究采用电位滴定法测定质子化常数（Hyperquad软件拟合），UV-Vis光谱追踪配体去质子化过程（HypSpec解卷积），ESI-MS鉴定复合物形态（40-120 V锥孔电压）。生物实验使用Hs68成纤维细胞和AGS胃癌细胞系（ATCC来源），通过MTT法评估细胞毒性；针对6株幽门螺杆菌（含临床耐药株）采用EUCAST标准测定MIC/MBC；通过TUNEL实验和γH2AX检测分析DNA损伤。

质子化与配位特性
CBDA在乙醇-水体系中呈现三阶段去质子化（pK_a1=2.02羧基，pK_a2=4.95 6'-羟基，pK_a3=11.68 2'-羟基），UV-Vis显示420 nm肩峰对应[LH]^2-形成。Cu(II)体系在pH>10形成[CuLH_-1]^2-复合物（log₁₀β=2.74），通过羧基和2'-羟基构建六元螯合环（ESI-MS验证m/z=351.4）。Zn(II)复合物稳定性较低（log₁₀β=0.82），但ESIMS意外检出三配体结构（m/z=1137.2）。

生物活性发现
在0.05×10^-3 M浓度下，游离CBDA/CBGA对AGS癌细胞抑制率达50%（MTT），而Zn(II)复合物保持生物安全性（Hs68存活率>70%）。TUNEL实验显示Zn-CBDA使癌细胞凋亡增加3倍（p<0.05），γH2AX荧光证实DNA双链断裂。针对耐克拉霉素/甲硝唑的临床H. pylori菌株，Zn(II)复合物表现出突破性抗菌效果（MIC 0.025×10^-3 M vs CBDA 0.01×10^-3 M），且MBC值达到0.01×10^-3 M，显著优于阳性对照槲皮素（0.05×10^-3 M）。

该研究首次阐明了大麻素酸-锌(II)复合物的"特洛伊木马"机制：配体羟基化增强膜渗透性，而锌离子通过细菌铁载体转运系统实现靶向递送。这种协同作用不仅克服了传统抗生素耐药性，还通过调控细胞周期（CDK抑制剂p21/p27）实现抗癌功能。研究为开发基于金属配位化学的多靶点抗H. pylori制剂提供了新范式，同时规避了铜(II)体系的毒性风险。未来研究可进一步优化配体结构以提高复合物在胃酸环境中的稳定性，并探索其与现有三联疗法的协同效应。