NOSH-阿司匹林通过抑制MAPK通路改善帕金森病模型运动障碍及多巴胺神经元保护作用

针对帕金森病(PD)神经炎症机制未明的难题，研究人员通过6-OHDA诱导的大鼠模型，探究新型化合物NOSH-aspirin（同时释放NO和H2S）的神经保护作用。结果表明，100 mg/kg剂量显著改善运动功能，保护TH+神经元，并抑制JNK/p38/ERK磷酸化，为PD治疗提供了新型抗炎靶向策略。

　　

帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，全球约1%的60岁以上人群受其困扰。患者大脑黑质致密部(SNpc)的多巴胺(DA)神经元不可逆丢失，导致运动迟缓、震颤等典型症状。尽管α-突触核蛋白聚集和线粒体功能障碍已被广泛研究，但慢性神经炎症在PD进展中的关键作用近年才被重视。传统抗炎药如阿司匹林(ASA)因胃肠道副作用限制其长期使用，而内源性气体信号分子一氧化氮(NO)和硫化氢(H₂S)被发现具有黏膜保护和神经调节双重功能。这一背景催生了新型化合物NOSH-aspirin的研发——它巧妙地将ASA与NO/H₂S释放基团结合，但该药物在PD中的潜力尚未系统评估。

为填补这一空白，美国Avicenna Pharmaceuticals团队在《European Journal of Pharmacology》发表研究，采用6-羟基多巴胺(6-OHDA)大鼠模型模拟PD病理。通过行为学测试（转棒实验、光束行走等）、免疫组化(TH⁺神经元计数)和Western blot(MAPK通路蛋白检测)，发现NOSH-aspirin能剂量依赖性地改善运动缺陷，其100 mg/kg剂量效果尤为显著。

主要技术方法：建立6-OHDA单侧MFB注射的PD大鼠模型，设置不同给药组（NOSH-aspirin 25/100 mg/kg、ASA 38/100 mg/kg及延迟治疗组），通过转棒测试评估运动协调性，免疫组化检测黑质TH⁺神经元存活率，Western blot分析MAPK家族蛋白磷酸化水平。

Oral administration of NOSH-aspirin ameliorated 6-OHDA-induced weight loss
6-OHDA模型组持续体重下降，而NOSH-aspirin治疗组（尤其100 mg/kg）体重恢复接近对照组，提示其全身性保护作用。

NOSH-aspirin attenuated 6-OHDA-induced motor deficits
转棒测试显示药物显著延长大鼠平衡时间（100 mg/kg组较模型组提高3倍），光束行走错误减少67%，且效果优于等剂量ASA。

NOSH-aspirin protected dopaminergic neurons against 6-OHDA toxicity
TH免疫染色揭示黑质神经元存活率提升82%，纹状体TH蛋白表达恢复至正常水平70%，而ASA组无显著改善。

NOSH-aspirin suppressed 6-OHDA-induced MAPKs phosphorylation
Western blot显示药物特异性抑制JNK/p38/ERK过度激活，其作用可能与NO/H₂S协同调控氧化应激相关。

讨论与结论：该研究首次证实NOSH-aspirin通过"双气体分子"机制发挥神经保护作用：一方面通过NO改善脑血流灌注，另一方面借助H₂S抗氧化特性中和6-OHDA产生的自由基。更关键的是，其抑制MAPK过度激活的作用揭示了PD治疗新靶点。相比传统ASA，NOSH-aspirin规避了胃肠损伤风险，且延迟给药仍有效，具有重要临床转化价值。未来需进一步探索其在α-突触核蛋白病理模型中的效果，以及长期给药对非运动症状的影响。