靶向肿瘤相关巨噬细胞的抗血管生成纳米递送系统破解肿瘤血管正常化治疗困境

本研究针对肿瘤血管正常化治疗中抗血管药物剂量难以平衡、时间窗口监测困难及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）拮抗作用等瓶颈问题，设计了两类负载安罗替尼（ANB）的纳米递送系统（ANB-SL和ANB-PSA）。结果表明，唾液酸-胆固醇偶联物修饰的脂质体（ANB-SL）通过靶向TAMs并抑制血管内皮细胞，实现血管正常化与免疫微环境重塑，同步增强药物递送与抗肿瘤效果，为简化临床治疗策略提供新思路。

　　

肿瘤治疗领域长期面临血管异常增生导致的药物递送效率低下问题。传统抗血管生成疗法虽能短暂修复紊乱的血管结构，但临床实施中却遭遇双重困境：既要精确平衡促血管与抗血管药物的剂量，又需实时捕捉转瞬即逝的血管正常化时间窗口。更棘手的是，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过与血管的恶性互动，持续分泌血管内皮生长因子（VEGF），形成抵抗治疗的恶性循环。中国研究人员在《International Journal of Pharmaceutics》发表的研究，创新性地将抗血管药物安罗替尼（ANB）装载于两类纳米载体——唾液酸-胆固醇修饰脂质体（ANB-SL）与多唾液酸静电复合物（ANB-PSA），通过靶向调控TAMs与血管内皮细胞的交互作用，成功破解了这一治疗困局。

研究团队采用¹H NMR和质谱验证SA-CH偶联物合成，通过动态光散射评估纳米颗粒特性，并利用流式细胞术和共聚焦显微镜分析TAMs靶向效率。体内实验采用移植瘤模型，通过免疫荧光染色和ELISA检测血管正常化标志物及免疫微环境变化。

Characteristics of the liposomal ANB
研究首先证实ANB-SL具备理想的纳米特性（粒径约100 nm，Zeta电位-25 mV），其表面SA-CH偶联物能特异性结合TAMs表面Siglec-1受体。体外释放实验显示ANB-SL具有缓释特性，72小时累积释放率达80%，显著优于ANB-PSA的爆发式释放。

Abstract
关键发现表明，ANB-SL通过双重机制发挥作用：一方面靶向清除促血管的M2型TAMs，阻断VEGF分泌环路；另一方面持续释放ANB抑制血管内皮细胞过度增殖，使血管密度下降40%的同时提高周细胞覆盖率至正常水平。这种协同作用成功打开持续5-7天的血管正常化窗口，促进CD8⁺ T细胞浸润量增加3倍，将免疫抑制性TME逆转为免疫活化状态。

Introduction
深入机制解析揭示，ANB-SL打破了"TAMs-异常血管"的恶性循环：TAMs清除使肿瘤VEGF水平降低60%，而血管正常化又进一步减少TAMs招募。这种自我强化效应使ANB-SL组肿瘤抑制率达78%，33.3%的模型甚至出现肿瘤脱落现象。相比之下，ANB-PSA因缺乏TAMs靶向性，仅能通过被动EPR效应递送药物，疗效显著逊色。

Conclusion
该研究开创性地将血管正常化疗法与TAMs靶向清除策略相结合，其重要意义在于：① 无需复杂的时间窗监测即可实现持续血管修复；② 通过纳米载体缓释特性维持治疗剂量稳态；③ 同步激活抗肿瘤免疫应答。ANB-SL的"破循环-促正常化-增免疫"三重作用机制，为临床转化提供了兼具精准性与操作简便性的解决方案。

值得注意的是，研究同时揭示了纳米载体设计的关键规律：脂质体的缓释特性（相较静电复合物）更利于维持血管正常化稳态，而SA靶向修饰实现了从被动富集到主动靶向的升级。这些发现为下一代抗血管纳米药物的开发提供了明确方向。