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为探究生物治疗蛋白稳定性问题，研究人员以牛血清白蛋白（BSA）为模型，研究机械及界面应力下亚可见颗粒（SVP）形成机制。发现伸展应力、汽液界面（尤其空化作用）更易引发聚集，表面活性剂可缓解。为优化生产工艺提供依据。
在生物制药领域，蛋白质药物的稳定性如同护航舰般守护着药物疗效与患者安全。然而，蛋白质聚集和亚可见颗粒（Subvisible Particle, SVP）的形成却像暗藏的礁石，随时可能让这艘舰船触礁。在生产、储存和给药过程中，蛋白质常常遭遇机械、热和界面等多种应力的 “狂风暴雨”，这些应力不仅可能使蛋白质结构崩塌，还会增加免疫原性风险，给药物安全带来巨大挑战。长期以来，剪切应力一直被视为导致蛋白质聚集的 “罪魁祸首”，但越来越多的证据却指向界面动力学和伸展应力可能扮演着更重要的角色。不过，这些因素之间的相对影响却如同迷雾笼罩，让研究人员难以清晰把握。
为了拨开这层迷雾，来自国外的研究人员开展了一项针对性研究，相关成果发表在《International Journal of Pharmaceutics》。他们以牛血清白蛋白（Bovine Serum Albumin, BSA）作为生物治疗蛋白的模型，希望通过系统分析不同应力类型对蛋白质聚集的影响，揭示 SVP 形成的关键驱动因素，为优化生物制药工艺提供科学依据。
研究人员主要运用了光学检测方法，包括微流成像（Micro - Flow Imaging, MFI）和动态光散射（Dynamic Light Scattering, DLS），来精准测量 BSA 样本在不同应力条件下的 SVP 形成情况。同时，他们还考察了声致和激光诱导空化、剪切应力、伸展应力以及空气 / 溶液界面应力的影响，并分析了表面活性剂浓度和蛋白质浓度变化对结果的调控作用。
应力类型对蛋白质聚集的影响差异
研究首先对比了多种应力类型对 BSA 聚集的影响。通过设计不同的应力施加方案，研究人员发现伸展应力和汽液界面（尤其是空化作用诱导的界面）表现出极强的破坏力，相比之下，传统认为的主要因素 —— 剪切应力和空气 / 溶液界面的影响则相形见绌。空化过程中产生的局部压力和温度骤升，如同微型爆炸，对蛋白质结构造成严重破坏，显著促进了 SVP 的形成。
表面活性剂的保护作用
在探究应力影响的同时，研究人员也关注到表面活性剂的作用。实验表明，添加表面活性剂能够有效减轻所有类型应力对蛋白质的损害，无论是颗粒数量还是颗粒尺寸都得到了显著降低。这一发现为实际生产中通过配方优化提升蛋白质稳定性提供了重要的解决思路。
传统认知的挑战与新方向
这项研究的结果对传统观念发起了挑战。以往对剪切应力的过度关注可能掩盖了其他关键因素的作用。如今，研究明确了伸展应力和空化诱导界面在蛋白质聚集和 SVP 形成中的核心地位，这意味着在生物制药的生产、储存和给药过程中，需要针对性地开发应对这些特定应力的策略。例如，在工艺设计中尽量减少空化现象的发生，合理选择表面活性剂以增强蛋白质的稳定性等。
从更宏观的角度来看，这项研究为生物制药领域提供了多方面的重要意义。在理论层面，它深化了我们对蛋白质在复杂应力环境下行为的理解，完善了蛋白质稳定性的研究体系；在应用层面，研究结果直接指向了优化配方、生产工艺和给药方式的具体路径，有助于提高蛋白质治疗药物的稳定性、疗效和安全性，同时降低免疫原性风险。随着生物治疗药物在癌症、自身免疫性疾病等领域的广泛应用，此类研究将为推动该领域的发展提供坚实的科学支撑，助力更多安全有效的生物药物走向临床，造福患者。
