柚皮苷通过调控NDRG1/JNK/PPARγ信号通路抑制百草枯诱导的肺上皮-间质转化与纤维化

为解决百草枯(PQ)诱导的肺纤维化缺乏有效治疗手段的问题，吉林大学基础医学院团队开展柚皮苷(Nar)调控NDRG1/JNK/PPARγ通路的研究。研究发现Nar通过抑制NDRG1表达、阻断JNK磷酸化并激活PPARγ，显著降低EMT标志物(TGF-β/Vimentin/α-SMA)和炎症因子(IL-6/TNF-α)，有效改善小鼠肺纤维化。该研究为PQ中毒治疗提供新靶点，发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》。

　　

百草枯(PQ)作为一种高效除草剂，其致命性肺纤维化至今缺乏特效解毒剂。当这种剧毒物质通过皮肤或呼吸道进入人体后，会在肺部富集浓度达血液10倍，引发不可逆的肺泡结构破坏——先是急性炎症风暴，随后肌成纤维细胞异常活化，最终导致"蜂窝肺"样病变。这种进行性纤维化过程与上皮-间质转化(EMT)密切相关：原本具有屏障功能的肺泡上皮细胞会转变成具有迁移侵袭能力的间质细胞，如同"叛变"的士兵破坏肺部结构。虽然既往研究发现天然黄酮类化合物柚皮苷(Naringin, Nar)在肝纤维化中表现出色，但其对抗PQ肺毒性的分子机制仍是未解之谜。

吉林大学基础医学院的研究团队通过构建PQ诱导的小鼠肺纤维化模型和人肺泡上皮细胞(A549)EMT模型，结合分子生物学与药理学手段，首次揭示Nar通过NDRG1/JNK/PPARγ轴发挥治疗作用的关键机制。研究发现PQ会显著上调N-Myc下游调节基因1(NDRG1)——这个在糖尿病肾病中异常表达的蛋白，在肺部竟成为推动纤维化的"隐形推手"。它通过激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)的磷酸化，抑制具有肺泡修复功能的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，形成恶性循环。而源自柑橘类水果的Nar能精准破坏这个恶性循环：在动物实验中，80 mg/kg剂量使小鼠生存率提升40%，肺组织胶原沉积减少60%；在细胞层面，200 μM Nar使EMT标志物N-cadherin和α-SMA表达降低3-5倍。

研究采用的关键技术包括：C57BL/6J小鼠鼻腔滴注PQ建立肺纤维化模型、A549细胞EMT模型构建、siRNA基因沉默、Western blotting检测信号通路蛋白、免疫荧光染色观察细胞形态转化、Transwell迁移实验评估细胞侵袭能力等。

3.1节显示，Nar治疗显著改善PQ引起的生存率下降（28天存活率从40%提升至80%），组织学分析显示肺泡结构破坏和胶原沉积减少。ELISA检测证实Nar剂量依赖性降低促炎因子IL-6、TNF-α和促纤维化因子TGF-β、MMP-9的表达。

3.2节通过体外实验证实，PQ以时间依赖性方式诱导A549细胞EMT表型转化，150 μM PQ处理24小时使细胞迁移能力增强2倍，伴随EMT标志物N-cadherin和α-SMA表达上调。

3.3节机制研究发现，NDRG1基因沉默使JNK磷酸化水平降低60%，同时PPARγ表达恢复至正常水平。使用JNK特异性抑制剂SP600125可重现这种保护效应，证实NDRG1通过JNK负调控PPARγ。

3.4节显示Nar处理可剂量依赖性（100-500 μM）逆转PQ诱导的EMT表型，200 μM Nar使细胞迁移面积减少55%，同时NDRG1蛋白表达下降70%而PPARγ上升2.3倍。

3.5节通过基因干预实验证实，NDRG1 siRNA与Nar联用表现出协同效应，使TGF-β和α-SMA表达低于单用组30%，提示NDRG1是Nar的关键作用靶点。

3.6节使用PPARγ激动剂罗格列酮(RSG)作为阳性对照，发现虽然RSG和Nar都能抑制EMT，但仅Nar能下调NDRG1，揭示其独特的多靶点特性。

讨论部分强调，该研究首次将NDRG1确立为肺纤维化的关键调节因子，其通过JNK/PPARγ轴调控的机制不同于既往在脂肪组织中的报道。特别值得注意的是，Nar对细胞色素P450酶(CYP1A2/2E1)的双重调控作用——既能通过NDRG1抑制其异常激活，又能通过PPARγ恢复其代谢平衡，这种"双保险"机制为开发抗纤维化药物提供新思路。相比临床使用的单靶点药物如吡非尼酮，Nar能同时作用于纤维化进程的多个环节，包括抑制炎症风暴、阻断EMT转化、调节氧化应激等，展现出更好的转化医学价值。

该研究的局限在于尚未解析Nar与NDRG1蛋白的直接相互作用模式，且其生物利用度问题有待通过纳米递药系统等策略优化。未来研究可探索Nar与现有抗纤维化药物的联用方案，以及基于NDRG1结构的药物设计，为攻克PQ中毒这个临床难题开辟新途径。