HDAC6抑制剂ACY-1083通过单核RNA测序解析阿霉素诱导认知障碍的逆转机制

《Molecular Neurobiology》：Single-Nucleus RNA Sequencing of HDAC6 Inhibition in Resolving Doxorubicin-Induced Cognitive Impairment

为解决乳腺癌化疗药物阿霉素引发的认知障碍（CICI），研究人员通过行为学测试和单核转录组分析，发现HDAC6抑制剂ACY-1083可逆转海马区神经退行性相关基因表达，并激活神经发育和线粒体功能通路，为临床干预CICI提供新靶点。

　　

乳腺癌作为全球最高发癌症（占新病例12.5%），其常用化疗药物阿霉素（Doxorubicin）会导致高达82%患者出现化疗诱导认知障碍（CICI）。组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制剂在神经退行性疾病模型中展现认知改善潜力，本研究采用新型HDAC6抑制剂ACY-1083，通过小鼠新颖物体位置识别（测试工作记忆）和拼图盒实验（评估执行功能）证实其逆转CICI的疗效。单核转录组分析揭示：阿霉素显著上调海马区少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞及齿状回颗粒细胞中神经退行性、突触功能障碍和氧化应激相关基因；而ACY-1083处理不仅逆转上述异常，还独特激活神经发育、神经突生长和线粒体功能基因网络。这种独特的转录组特征提示HDAC6抑制可能通过稳态机制重建认知功能。鉴于HDAC6抑制剂已通过临床耐受性验证，该研究为癌症幸存者CICI治疗提供转化医学新策略。